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1、1第第 8 8 章章 妊娠期合理用药妊娠期合理用药南京医科大学第一附属医院 临床药理学教研室2这是一个需要 最大确定性的医学 领域，但它具有的 资料却是最少的。FDA我国4%-6%新生儿有出生缺陷； 100万畸形儿的调查：先天性心脏病 22万神经管畸形 10万唇腭裂 5万先天愚型 3万3历史回顾历史回顾l1941年，澳大利亚眼科医生Gregg报道：妊娠 期风疹先天性白内障 有关风疹病毒(四周内)80%严重畸形l50年代，有链霉素导致新生儿听神经损害报道l60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES预防“妊 娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期阴道腺 癌l60年代，反应停事件：460年代沙立度胺 事
2、件海豹儿 Phocomalia德国5500例 英国8000例 日本300例 (10个月间)5妊娠期合理用药研究意义妊娠期合理用药研究意义：l防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点， 充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响l防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者 ，适时适量适当用药1971年，孕妇用药率97% 1987年，美国达拉斯医院，用药率46% 1986年，英国统计：孕妇用药36% 我国目前，孕妇用药率85%6本章主要内容本章主要内容：uu妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点 妊娠期母体药动学 药物在胎盘的转运 胎儿的药动学特点uu妊娠期合理用药妊娠期合理用药( (本章重点本章重点) )孕早期安全用
3、药重要性 FDA孕期用药分类 孕期安全用药原则 孕期常用药物的选择uu分娩期临床用药分娩期临床用药7胎儿母体通过了解药物作用三环节：1. 母体药动学2. 胎盘药动学 3. 胎儿药动学及药物对胎儿的影响掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择药物 胎 盘生物学组合单位 (Maternal-placental-fetal unit, MPFU)部分8第第1 1节节 妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点由于胎儿生长发育的需要， 胎儿、胎盘的存在及激素的影响 ，妊娠妇女体内各系统发生了一 系列适应性的生理变化，使得药 物代谢动力学过程产生不同程度 的改变。9妊娠期可能影响药动学的生理变化妊娠期可能影响药动学的生
4、理变化10妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学-1-1l药物吸收 tmax 吸收减慢胃酸减少 胃肠运动慢 早孕反应：妊娠呕吐l药物分布结合型药物 分布容积血浆容积加大50%左右，药物Vd 白蛋白浓度低，游离药物浓度11妊娠期母体药动学-2l药物排泄经肝肾排泄的药物情况不一经肝：胆汁郁积，排出经肾：滤过率增加约50%，排出l药物代谢活力肝微粒体酶活性药物降解减少12l功能：生物膜特性、代谢、内分泌（胎盘屏障）l构成：血管合体膜（VSM） 合体滋养细胞层 基底膜 绒毛基质 绒毛内毛细血管内皮 毛细血管基底膜第2节 胎盘药代动力学胎盘的运转方向：母血 胎儿血蜕膜绒毛膜羊膜 +13受精卵在向输卵管下方移动
5、的过程中，不 断分裂；35天内进入子宫。 在子宫内，它发育成胚泡，一个中空的球 状细胞团。胚胎发育过程14胎盘发育形成了细小的绒毛，伸入子宫壁内。胚胎的血管 通过脐带长入绒毛。一层薄膜把绒毛内的胚胎血与流经绒 毛周围间隙的母亲血分开。这种结构使母血和胎血之间可 以进行物质交换。 胚胎浮在羊膜囊内的羊水中。羊水提供了一个胚胎自由生 长的空间并有助于保护胚胎不受损伤。胚泡壁逐渐成为包围胚胎 的囊壁外层（绒毛膜）。 囊壁内层（羊膜）在10 12天左右形成羊膜囊。羊膜 囊内充满羊水并随着浮在里 面的胚胎发育而扩大。15胎盘示意图16胎盘的结构与血循环模式图箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色
6、示含代 谢废物与CO2的血子宫A绒毛间隙胎儿 毛细血管脐V药物羊膜羊水171. 1. 胎盘的药物转运方式：胎盘的药物转运方式：被动扩散 胎盘药物转运的主要方式 允许水、电解质、气体、分子量1000的药物通过 从高浓度到低浓度转运，不耗能，不需载体 转运速度受胎盘厚度影响易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运 从高浓度到低浓度转运，不耗能，需要载体 转运有饱和性 经同一载体转运的物质有竞争性抑制18主动转运 如氨基酸、水溶性维生素 、钙等的转运 从低浓度到高浓度转运， 耗能膜孔滤过 少见的转运方式 从高浓度到低浓度转运 只允许分子量脂肪l不同器官分布不同肝血流大 ，药物60%-80%进入脑血
7、流充足，血脑屏障差，CNS易受损部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高药物分布25l特点 肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同 ，代谢能力低下 肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺l结果 主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活 性增强，可干扰叶酸代谢，致畸l药物在胎儿体内的代谢规律 是将极性小、脂溶性高的药物代谢为极性大、 亲水性大的物质。减少蓄积药物代谢26药物排泄排泄缓慢肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除胎儿对药物的反应性 从受孕开始至分娩的全过程都可受 到影响 胎儿治疗学27第第4 4节节 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 及危险度分级及危险度分级l药物对胎
8、儿的影响l孕早期安全用药的重要性l药物对胎儿危险度分级l孕期安全用药的原则28导致胎儿致畸的因素导致胎儿致畸的因素：l遗传因素 25% 胎儿基因型l环境因素 10% l化学物质 1%-5% 药物l其他因素 60% 母体的营养、 疾病、精神状态更多是由于多种因素交互作用的结果。29一、胎儿对药物的敏感性一、胎儿对药物的敏感性基因型基因型 决定胎儿对 致畸原的敏感性药物性质：药物性质： 1 1 影响细胞分裂影响细胞分裂 2 2 影响酶、蛋白影响酶、蛋白 质和质和DNADNA合成合成 如细胞毒、抗代谢如细胞毒、抗代谢 药等药等生长迅速的器官生长迅速的器官 易受有毒物质影响易受有毒物质影响沙利度胺30
9、药物引起的先天畸形是药物引起的先天畸形是 遗传因素遗传因素与与药物药物相互作用的共同结果相互作用的共同结果特点：l某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器 官有选择作用。l药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器 官形成期。l致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有 相关性。l畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括 生理、生化反应及行为的异常。31全或无32二、药物与致畸的关系二、药物与致畸的关系孕早期安全用药的重要性孕早期安全用药的重要性1 全或无期：受精后两周内使用药物，对胎儿是“全”或 “无”的影响，“全”即杀死胚胎形成自然流产，“ 无”即完全没有影响； 2 敏感期：3-12周(3个月)内
10、，胚胎发育、胎儿器官分化阶 段，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，致严重结构 畸形。3 后期：生殖系统、神经系统持续分化，药物主要影响这 些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞。4 出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖 道畸形与腺癌33二、药物致畸性评定：二、药物致畸性评定：已知的致畸药物 乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形、低体重儿和CNS障碍 沙利度胺（反应停）：海豹肢 抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等 叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维A 酸 抗生素：四环素、氯霉素 性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮 碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。 (书表8-1)流行病学调查存在诸多不确定因素34常见有致
11、畸作用的 10 类药物 （王怀良）（王怀良）l抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠l抗躁狂症 碳酸锂l性激素类、避孕药l普利类降压药l抗生素 氨基糖苷类、 四环素类、喹诺酮类、 磺胺类l维生素 A类异维A酸l抗凝药 维生素K 肝素和香豆素类l抗恶性肿瘤药 甲氨 蝶呤、抗代谢药l糖皮质激素l抗甲状腺药 PTU第二个反应停事件35l母体的营养状况 营养不良心血管疾病l母体的疾病状态 糖尿病l情绪的应激反应三、其它因素对胎儿的影响36药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级 ( (美国美国FDAFDA，19791979) )lA类：在设对照组的研究中,妊娠前3个月应用未见对胎 儿有损害迹象，是最安全的一类（书
12、举例错误）lB类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足 够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类lC类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到 ，或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！lD类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗 必须应用，效益危害时, 而又无合适替代药物时使用lX类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用 可能达到的有利作用。孕妇禁用37CATEGORY DESCRIPTIONCATEGORY DESCRIPTIONlA Adequate, well-controlled studies in pregnant women have not
13、shown any risk to the fetus in the first three months of pregnancy, and theres no evidence of later risk either. Very few medications have been tested to this level.lB There have been no adequate, well-controlled studies in women but studies using animals have not found any risk to the fetus, or ani
14、mal studies have found risk that was not confirmed by adequate studies in pregnant women. Not many adequate studies have been performed in pregnant women, so the first situation (not enough information) usually applies if a medication is assigned to this category.lC There have been no adequate, well
15、-controlled studies in women, but studies using animals have shown a harmful effect on the fetus, or there havent been any studies in either women or animals. Caution is advised, but the benefits of the medication may outweigh the potential risks.lD There is clear evidence of risk to the human fetus
16、, but the benefits may outweigh the risk for pregnant women who have a serious condition that cannot be treated effectively with a safer drug.lX There is clear evidence that the medication causes abnormalities in the fetus. The risks outweigh any potential benefits for women who are (or may become) pregnant.38动物致畸动物致畸人类致畸人类致畸动物致畸，人类动物
