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1、遗传性大疱性表皮松解症 Epidermolysis Bullosa北京大学第一医院皮肤科遗传组遗传性大疱性表皮松解症 epidermolysis bullosa, EB遗传性大疱性表皮松解症 Epidermolysis Bullosa, EB 一组机械外伤引起的皮肤和粘膜反复水疱、大疱性 的遗传性疾病 由于皮肤脆弱如蝴蝶翅膀，又称蝴蝶宝贝 由于皮肤结构蛋白异常导致 不同类型的EB预后不一 多数严重影响患者生活质量，可危及生命 目前无法根治，但可进行产前诊断，部分可进行基 因治疗什么是遗传病？ 遗传：龙生龙，凤生凤，老鼠生来会打洞 由于基因异常所导致的，可以在家族中聚 集或者传递的疾病 可分为常
2、染色体显性、隐性，性连锁遗传 疾病 EB疾病仅有常染色体显性及常染色体隐性 遗传两种常染色体显性 每一代都有患者 是否发病与性别无关 患者的后代都是50%患病率 健康家庭成员后代不会出现 患者 如父母健康生出患者，通常 患者的其他兄弟姐妹均健康常染色体隐性 仅在同一代人出现患者 是否发病与性别无关 患者后代均为携带者，不患病 患者父母均为携带者，后代25%患病 携带者须避免近亲婚育l皮肤是人体最大的器官l由3层结构组成表皮真皮皮下组织l表皮真皮之间由基底膜带(BMZ)连接而成基底膜带 (BMZ)单纯型EB， EBS交界型EB， JEB营养不良型EB， DEB保护机体（机械损伤、水分丢失、紫外线
3、辐射、微生物侵袭和异物）体温调节排泄维生素D的合成感觉作用内容摘要1. EB的分类及临床表现2. EB的诊断3. EB的治疗4. 北大医院皮肤科遗传组介绍EB分类及临床表现参考2008年第三次国际EB大会EB的传统分类EB主要类型EB主要亚型突变蛋白单纯型EB（EBS）EBS，Weber-Cockayne 型(EBS-WC)角蛋白5，角蛋白14EBS，Koebner型(EBS-K)角蛋白5，角蛋白14EBS，Dowling-Meara型(EBS-DM)角蛋白5，角蛋白14伴肌营养不良型EBS（EBS with muscle dystrophy，EBS-MD）网格蛋白（plectin）交界型EB
4、（JEB）Herlitz型JEB（JEB-H）层粘连蛋白-332非Herlitz型JEB（JEB-nH）层粘连蛋白-332， 型胶原 伴幽门闭锁 JEB（JEB-PA）整合素64营养不良型EB（DEB）显性DEB(DDEB)型胶原隐性DEB，Hallopeau-Siemens型 （RDEB-HS ）型胶原隐性DEB，非Hallopeau-Siemens型 （RDEB- nHS）型胶原EB的新分类EB主要类型EB主要亚型突变蛋白单纯型EB（EBS）EBS基底层上型EBS基底层型斑菲素蛋白1（plakophilin-1, PKP1），桥粒斑蛋白（ desmoplakin, DSP） 角蛋白5和14
5、，网格蛋白（ plectin-1， PLEC1）， 64整合素交界型EB（JEB）Herlitz型JEB（JEB-H） JEB其他型层粘连蛋白-332 (laminin- 332) 层粘连蛋白-332，型胶 原，64整合素 营养不良型EB（DEB）DDEB RDEB型胶原 型胶原Kindler综合征-kindlin-1EBS的新分类主要类型EBS亚型突变蛋白EBS基底层上 型致死性棘层松解型EB 斑菲素蛋白缺乏 浅表型EBS桥粒芯蛋白 斑菲素蛋白-1 COL7A1？EBS基底层型限局型EBS（EBS-loc） EBS-DM 其他泛发型EBS (EBS，gen- nonDM) 伴斑点状色沉EBS
6、(EBS-MP) 伴肌肉萎缩EBS(EBS-MD) 伴幽门闭锁 EBS(EBS-PA) 常染色体隐性EBS(EBS-AR) EBS，Ogna (EBS-Og) 移行性环状红斑型EBS (EBS-migr)角蛋白5；角蛋白14 角蛋白5；角蛋白14 角蛋白5；角蛋白14 角蛋白5 网格蛋白 网格蛋白，64整合素 角蛋白14 网格蛋白 角蛋白5单纯型EB(EBS)疾病表现 发病率约百万分之10 临床表现相对较轻 水疱可仅在手、足，也可全身泛发 甲多数正常，无粟丘疹 多不出现并指、食道狭窄、气道梗阻、泌 尿道梗阻、皮肤癌等合并症 少数患者会出现肌肉无力及皮肤色素沉着 水疱夏重冬轻，多数可随年龄增长好
7、转 多数为显性遗传EBS临床表现致死型棘层松解性EB 出生后全身皮肤糜烂 指、趾甲及毛发缺失 角质形成细胞失去桥 粒结构，完全松解 预后差，多在出生早 期死亡 常隐R. P. Hobbs et al., J. Invest. Dermatol. 130, 2680 (2010) JEB的新分类主要JEB亚型亚型突变蛋白致死型JEB（JEB-H）其他型JEB（JEB-O）-泛发型非Herlitz型JEB（JEB-nH gen）限局型非Herlitz型JEB（JEB-nH loc）伴幽门闭锁 JEB(JEB-PA)反转型JEB（JEB-I）迟发 型JEB（JEB-lo）LOC综合征（喉-甲-皮肤综
8、合征）层粘连蛋白-332层粘连蛋白-332或 型胶原 型胶原64整合素层粘连蛋白 332COL17A1层粘连蛋白-3323链交界型EB(JEB)疾病表现 发病率约百万分之2 临床表现严重程度相差较大，重型为致死 型JEB，患儿多在出生后1年夭折 皮疹全身泛发，皮肤和黏膜均严重受累 患者可出现呼吸道梗阻、泌尿系梗阻、幽 门梗阻、甲营养不良或完全脱失、脱发、 牙釉质发育不良、肥厚性瘢痕等改变 多数为隐性遗传交界型EB 喉部梗阻为常见的 死亡原因 患者可以出现肥厚 性瘢痕及甲缺失DEB的新分类所有亚型突变蛋白DDEB泛发型DDEB (DDEB-gen) 肢端型DDEB (DDEB-ac) 胫前型DD
9、EB (DDEB-Pt) 痒疹型DDEB (DDEB-Pr) 甲型DDEB (DDEB-no) 新生儿大疱性皮肤松解型DDEB (DDEB-BDN)型胶原RDEB严重泛发型RDEB (RDEB-sev gen) 其他泛发型RDEB (RDEB-O) 反转型RDEB 胫前型RDEB (RDEB-Pt) 痒疹型RDEB (RDEB-Pr) 向心型RDEB (RDEB-Ce) 新生儿大疱性皮肤松解型RDEB (RDEB-BDN)型胶原营养不良型EB(DEB)疾病表现 发病率约百万分之4 临床表现严重程度相差较大，重型为可导致严重 残疾，轻型仅有甲营养不良 皮疹可全身泛发并累及黏膜，也可仅在摩擦部位
10、出现 可为隐性遗传或显性遗传，隐性遗传通常疾病较 为严重 患者可出现甲营养不良或完全脱失、粟丘疹、并 指或茧状手、食道梗阻、贫血、发育不良等改变 患者夏重冬轻，部分患者可岁年龄增长减轻甚至 完全痊愈隐性DEB痒疹型DEB（显性）新生儿大疱皮肤松解症 出生时表现为DEB 皮疹可在数月、数年 ，甚至数十年后自行 好转 仅遗留甲营养不良和 少量萎缩瘢痕 COL7A1突变，常显或 者常隐A.M. Christiano, J. D. Fine, J. Uitto, J. Invest. Dermatol. 109, 811 (1997). 金德乐综合征（Kindler） 早期反复发生水疱 青春期后基本不
11、出现 水疱 出现光敏感、皮肤异 色改变、牙龈炎、指 蹼 隐性遗传EB的诊断EB诊断流程采集病史电镜检查免疫荧光基因检测回顾分析 基于基因突变位点的EB诊断有利于： 明确疾病的病因 准确判断疾病发展和预后 确定EB患者的护理方案 确定患者EB的遗传方式 为患者家庭提供产前诊断 为今后基因治疗奠定基础 更好认识EB的发病机制为何需要基因诊断？透射电镜 确定裂隙位置 明确分型： 单纯型 交界型 营养不良型 Kindler综合征免疫荧光 验证裂隙位置：IV型胶原抗体 确定缺陷蛋白：各种结构蛋白抗体基因诊断 PCR-DNA测序方法 诊断金标准 确定基于突变位点的最终分型基因诊断须注意事项 尽量提供详尽病
12、史，特别是婚育史（近亲？） 血样采集尽可能全面，包括所有患者及家系相关健 康人 采血每人需要2管，放置在EDTA抗凝紫色管，可 常温保存2周，可进行快递 患者尽可能提供皮肤组织标本 基因检测需等待荧光和电镜结果，因此通常结果会 比较慢（平均2个月） 基因检测存在无法得到结果的风险，甚至结果无法 判定的可能性产前诊断流程伦理批准及知情同意明确基因突变位点羊水穿刺基因检测羊水细胞培养最终诊断微卫星亲缘分型结果一致，排除污染结果不一致或 怀疑母血污染产前诊断产前诊断-STR分型最终诊断 植入前产前诊断（ PGD）：花费大 、风险高、准确率 不高、须后期产前 诊断验证。目前 EB尚无法开展。产前诊断须
13、注意事项 须尽早进行基因诊断，避免被动 羊水穿刺18-20周；绒毛膜穿刺11-13周 绒毛膜穿刺无法进行培养验证 一周可以得到初步结果，三周后得到验证结果 可同时进行核型筛查 无法进行胎儿性别鉴定 仅接受本院穿刺组织标本 仅能提供特定类型EB的诊断，不能排除其他遗传病 产前诊断存在污染及其他不确定因素，有可能误诊EB的治疗日常治疗 护理： 减少摩擦及受力 减少热刺激 预防水疱感染 避免继发损害 营养支持： 增加高蛋白物质及富纤维食物摄入，避免质硬食物 鼓励定期排便 适当日晒 功能锻炼： 关节活动 口腔、眼睑部位多学科护理 手外科矫正并指、粘连 消化科扩张狭窄食管 耳鼻喉科减轻喉部狭窄，避免窒息
14、 口腔科矫正张口受限、安装义齿EB病因学治疗 基因治疗： 安全性？ 蛋白替代治疗 细胞治疗 骨髓移植DEB的蛋白替代治疗 重组C7皮下注射治疗 使用COL7A1-/-模型 体外表达重组人C7 对新生COL7A1-/-小鼠 进行不同剂量多部位 注射 观察小鼠皮肤超微结 构改变、存活时间、 C7的作用时间及自身 免疫反应情况J. Remington et al., Mol. Ther. 17, 26 (2009). DEB的蛋白替代治疗效果注射部位 临近部位 远离部位注射后6h 注射后15w注射后28w小鼠存活时间1-28w，平均5w非注射组1w内死亡J. Remington et al., Mo
15、l. Ther. 17, 26 (2009). DEB蛋白替代治疗优缺点 优点： 体外表达，无致癌风险 蛋白特异性定位于BMZ，无其他器官沉积 治疗效果显著，蛋白半衰期2m 缺点： 需定期多点注射 价格昂贵 特定患者中可能存在自身免疫反应骨髓移植治疗RDEB 有前期动物实验（ COL7A1-/-小鼠）基础 共7例RDEB患者，随访最长2年时间 5名患者接受同种异体骨髓移植，1名接受 脐带血干细胞移植 1例因移植前心肌病死亡 1例在移植后183天死于排斥和感染 所有患者均无明显C7抗体J. E. Wagner et al., N. Engl. J. Med. 363, 629 (2010). 骨髓移植治疗RDEB 风险与疗效并存 优点： 一次性系统治疗，避免多次多部位注射 有效率高，无自身C7抗体产生 供体细胞癌变风险小 缺点： 风险高，存在一定死亡率 需长期抗排异治疗 不同个体间疗效差异明显需要进一步随访及更多病例数据来论证该方法的利弊！EB病因学治疗发展方向 个体化原则，根据基因异常情况设计 干细胞治疗，筛选特异性干细胞 简便、廉价、外用替代蛋白 干扰R
