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1、溶出度高级课程验证化学分析 验证总体的一部分 ICH Q2(R1)规定参数 USP提供额外帮助 验证参数 验证标准 贯彻药品生命的验证理念 验证总体的一部分 期望高精密度值 差异总体影响因素 ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 不要忘记溶出程序的其他部分：溶出测试本身取样方法转移，处理和保存分析结果的计算- 不需要 + 需要 (1)如果做了重复性就无需 做中间精密度分析程序类别 含量测定 -溶出度(仅指测 定) -含量/效价 参数 精确度+ 精密度 重复性 中间间精密度 +(1) 专专属性 +检测检测 性-定量限-线线形+范围围+ 举例 空白：所有辅料包括包衣 三批空白混合样品，与最大规格和
2、最小 规格比例一致 适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 转移至装有37溶出介质的单个溶出杯中 采用该方法装置在150rpm转动30至60分 钟 如空白干扰超过2 替代的检测波长替代的分析方法扣除参比波长的读数使用扫描光谱的二阶导数基线扣除(校正因子)干扰物的去活性 HPLC分析 和药物在相同保留时间处出峰 外来峰注入标准溶液并比较保留时间 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶 液 HPLC分析 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获 得色谱图来识别洗脱晚的化合物 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和 过滤溶出样品的典型色谱图 在空白图谱中未出现干扰峰 不超过5 (V/V)的有机溶剂来增强制备标 准溶
3、液的药物稳定性 制备份药物的标准溶液，范围覆盖该制 剂规格溶出曲线从最低期望浓度的20 至最高浓度的+20 至少双份 最高浓度应不超过仪器的线性范围 合适的最小平方衰退程序 r20.98 轴截距在95 置信区间必须不明显偏离 0浓浓度水平( ) 制剂规剂规 格的溶 出度药药物浓浓度 (ug/ml)平均吸收值值 （n=2）吸收单单一值值40 3.23150.126800.1268 0.12503.49240.137050.1378 0.136360 5.02620.200000.2022 0.19784.90640.193350.1949 0.191880 9.00300.356550.3600
4、 0.35318.84120.352300.3561 0.3485100 13.29270.528250.5350 0.521512.91170.509850.5139 0.5058120 12.52590.610950.6180 0.603915.65530.612650.6175 0.6078 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度 的-20 到最大浓度的+20 至少个浓度水平，每个水平测试次 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和 沉降篮 空白中混合量应与制剂中一致 装置和根据方法中规定的条件测试 辅料和药物粉末的混合物 难溶性药物储备液药物溶解在有机溶 剂中(最大不超过最终体积的5 ) 储
5、备液转移至溶出杯中 回收率通常为称样量的95 -105 缓释制剂的酸化阶段 篮法， 100rpm,HPLC 制备对照品溶液 溶出杯中加入不多于 1000mL的溶出介质，加 入一片空白片 溶液介质加热到37 5 加入mL对照品溶液 45分钟后取样，过滤 ，分析 理论值 回收率16.3897.50 96.34 97.92平均 下限95 CL 上限95 CL97.25 95.22 99.29 81.8897.94 98.08 97.57平均 下限95 CL 上限95 CL97.86 97.21 98.52 106.4598.78 98.24 97.90平均 下限95 CL 上限95 CL98.31
6、97.20 99.41 131.8098.55 96.85 97.33平均 下限95 CL 上限95 CL97.58 95.40 99.75平均(n=12) 97.75RSD 0.7095 CI平均0.44篮法，100rpm,HPLC由线性实验中导出：线性关系 标标准处处方中加入标标 准线线性斜率：11.190511.1540Y截至：-7.0650-7.5006相关因子：0.99990.9995斜率比例(点样样 标标准)99.67 基线对API的干扰 基于不同剂型的不同假设：辅料溶于API-即恒定的比例关系辅料在API溶出前悬浮并溶解即辅 料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术)辅料难溶或不
7、溶即机质不溶， API 溶出 所有适用的概念可参照制剂技术判定 系统重复性一份对照品溶液多次测定计算RSD 方法重复性制备相同浓度的样品溶液多份从准确度和线性数据推出NO.30分钟钟后药药物溶出度%标标示量200mg400mg600mg800mg1100.8100.9100.897.799.02104.198.6103.097.796.83103.9102.9100.5104.6100.74102.5100.2102.5105.1103.45104.5100.9102.3101.5100.56103.4100.0101.298.399.2制剂规剂规 格mg200400600800800数据个数
8、66666平均值值%103.2100.6101.7100.899.9标标准值值1.361.411.023.432.20相对标对标 准偏差（ %）1.321.411.003.402.20最小值值（%）100.898.6100.597.796.8Q80%80%80%80%80%取样时间样时间30min30min30min15min30min 随机因素对方法精密度的影响 覆盖药品规格范围 至少两个分析员在不同日期测定 使用含量均匀度高且品质好的药品 永远不要使用一种已经成功上市的商业 样品 两个分析员溶出结果的平均值相差不得 超过 10%，当该时间点的溶出量小于85%时 ； 5%，当该时间点的溶出量
9、大于85%时 可接受标准可根据特定产品规定第1天/仪仪器1/分析员员1第2天/仪仪器1/分析员员2平均回收率制剂规剂规 格药药物溶出度制剂规剂规 格药药物溶出度（n=12）200mg100.8200mg106.2104.1104.9103.9101.0102.5105.6103.98%104.5105.4103.4105.5400mg100.9400mg98.998.6101.0102.999.8100.17%100.2100.4100.998.9100.099.5篮法，100rpm,HPLC 通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性( 方法中的“样品制备部分”)：因素低水平中
10、水平高水平转篮转篮 速度95rpm100rpm105rpm表面活性剂浓剂浓 度0.20%0.25%0.30%温度363738酸浓浓度0.9mM1.0mM1.1mM分析员员An/a8仪仪器1n/a2制剂规剂规 格1n/a2这是个有意义的验证吗？这可以是方法开发的一部分吗？请提供论据HPLC1 流动相组分的差异 流速 值 色谱柱类型 分离温度 波长 光谱分析波长对照品溶液过一定时间再分析在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比 较结果是原始结果的98%至102% 样品溶液 室温保存 过一定时间再分析 结果与原始结果比较 结果是原始结果的98%至102% 必要时溶液可以避光保存方法可说明溶液的有效期必要
11、时溶液要避光必要时使用玻璃仪器替代塑料容器采取方法 配制溶出介质并室温保存28天 采用相似因子比较曲线 确认仪器的有关性能参数 确证材料，如对照品和试剂 说明采用的方法，目的和范围 进行仪器的预验证 规定性能参数和可接受标准 制定验证方案或验证操作规程 制定验证试验 进行全面的内部(和外部)验证试验 必要时调整方法参数或和可接受标准 10 在验证报告中记录验证试验和结果 11 制定再验证的可接受标准 12 制定常规执行方法的标准 13 制订常规系统适用性试验的类型和频率参数开发阶发阶 段 开发阶发阶 段 上市前上市专专属性+ 准确度+ 系统统精密度+ 重复性+ 中间间精密度+ 重现现性+ 线线性+ 范围围+ 溶液的稳稳定性+ 过滤过滤+ 操作参数的耐受性+ 溶液的转转移+ 保存HPLC+ 高度可变的溶出数据不允许根据预设的质量标准比较结果 差异的主要来源 产品 方法 溶出度测试的验证是一个复合流程 ICH Q2(R1)提供了方法验证指南 考虑设定整个流程总体偏差的可接受标准时，其应大于 单个流程的偏差(如HPLC精密度2%, 量取溶出介质的精 密度1%，稀释的精密度)考虑到传递的随机误差 USP通则1092给出具体解释 产品生命周期的不同阶段验证内容可不同谢谢大家
