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1、RNA 肿瘤病毒与肿瘤lRNA肿瘤病毒均为逆转录病毒科。以颗粒 中含有逆转录酶为特点，病毒既能在宿主 细胞中繁殖而不中断细胞分裂，也能使动 物和人细胞转化，诱发人和动物产生肿瘤 ，故称为RNA肿瘤病毒或称逆转录病毒（ retrovirus） 。l劳氏肉瘤病毒（RSV）是1911年由Rous首 次发现的RNA肿瘤病毒。l逆转录病毒具有致癌能力和成瘤性，如 引起动物产生白血病、淋巴瘤和其它恶 性肿瘤等。在某些RNA肿瘤病毒还发现了 病毒癌基因。l逆转录病毒在自然界普遍分布，对动物 的致瘤作用非常广泛，从爬虫类（蛇） 、禽类直到哺乳类和灵长类动物逆转录病毒的共同特点：l有包膜球状、中型病毒(直径80
2、-120nm)；l基因组有2条相同的+RNA 组成；l具有反转录酶和整合酶；l基因复制时，可生成DNA中间体，并与细胞 染色体整合，称为前病毒或原病毒DNA；l具有 gag基因、pol基因和env的基因l细胞受体决定病毒对组织的嗜性，成熟病 毒以芽生方式释放。l逆转录酶与三种功能有关：使RNA形成RNADNA杂交体；杂交体 解离出RNA；再形成 DNADNA 双股链。一、逆转录病毒科分类（一）泡沫病毒亚科（spumavirinae）l病毒只在分裂的细胞中增殖，常向胞质内 空泡芽生，使感染细胞发生泡沫变性，可 以感染许多哺乳类动物（灵长类、仓鼠、 牛和兔），尚未发现与人类疾病有关。l表现为：动物
3、持续的感染；虽然感染 但并不发生病理性损害；自发地形成泡 沫空泡合体细胞。例如，猫合胞体病毒、 牛合胞体病毒和猴泡沫病毒等，这些病毒 在体外无转化作用。（二）慢病毒亚科（lentivirinae）l慢病毒亚科与神经系统和免疫抑制性疾 病有关。包括HIV、Visna病毒和Maedi病 毒等。lVisna病毒引起的神经系统脱髓鞘疾病， 潜伏期数月，疾病持续数周至数年，动 物最终死亡。lMaedi病毒只感染羊，引起羊肺腺瘤，肺 可肿大为正常肺的2倍，潜伏期约2年， 死亡率很高。l1980年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病 综合症(LAS)病人分离到1株新的逆转录病 毒，命名为淋巴腺病综合症相关病毒(L
4、AV) 。同时Gallo实验室也报道分离出类似病毒 ，称HTLV-。研究表明LAV / HTLV-与人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。 国际病毒命名委员会将此2种病毒定名为人 类免疫缺陷病毒（HIV）,属逆转录病毒中 的慢病毒亚科。只有HIV感染人类。（三）肿瘤病毒亚科（oncovirinae）l是逆转录病毒中数目最多的，与动物 的白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺癌的 发生密切有关。l 1998年国际病毒分类委员会（ICTV） 根据病毒基因组结构和核苷酸序列及 其相关性， 将RNA肿瘤病毒亚科分为5 个属。1、逆转录病毒属l代表种为：禽白血病病毒(ALV)l其它主要成员有：劳氏肉瘤病毒 (R
5、SV)禽成髓细胞病毒(AMV)劳氏相关病毒(RAV)禽成红血细胞病毒(AEV)l包括外源性病毒(exogenous virus)和 内源性病毒(endogenous virus)。l外源性病毒是指在动物之间或细胞之 间进行水平传播的病毒。有些外源性 病毒的基因组还带有病毒癌基因，如 RSV含有src癌基因。RSV病毒基因组的结构调节和调节和 启动转录启动转录LTR gag pol env src LTR长末端长末端 重复序列重复序列癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因编码病毒编码病毒 核心蛋白核心蛋白编码编码逆转录逆转录 酶和整合酶酶和整合酶编码编码病毒病毒外膜蛋白外膜蛋白编码编码酪氨酸 蛋白激
6、酶l内源性病毒是指病毒在初次感染机体 或细胞后，其基因组整合到宿主细胞 的DNA中，并成为宿主细胞基因组的一 部分，以前病毒的形式存在，前病毒 DNA可通过细胞分裂传递给子细胞。2、逆转录病毒属l代表种：小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)MMTV能以包括外源性病毒和内源性病毒两种形式存在， 它除了含有病毒必 需基因（gag, pol, env）外，还含有 一个功能尚不清楚的ORF，但不携带病毒癌基因。l外源性MMTV多发现于高乳腺癌的纯种小 鼠（C3H）中，在乳腺组织和乳汁中大量 存在，因此很容易通过乳汁传给乳鼠， 并使之发展为乳腺癌。l但内源性MMTV不论在低乳腺癌发生率， 还是在高乳腺癌发生率的小
7、鼠品系中均 可以检测到，其MMTV前病毒DNA整合在宿 主细胞的DNA中。3、逆转录病毒属l代表种: 小鼠白血病病毒(MLV) l其它主要成员：Moloney小鼠白血病病毒(Mo-MLV)Harvey小鼠肉瘤病毒(Ha-MSV)Abelson小鼠白血病病毒(A-MuLV)猴肉瘤病毒（SSV)l该病毒属包括大多数从啮齿动物、食肉动 物和灵长类动物中分离的外源性病毒和内 源性病毒，以及从鸟类中获得的部分外源 性病毒，如网状内皮细胞增生病毒（REV ）。l在人类基因组中含有这一属的内源性缺陷 前病毒DNA，但未见到病毒的复制颗粒。4、逆转录病毒属l代表种：牛白血病病毒（BLV)还包括人T细胞白血病病
8、毒(HTLV)l均为外源性病毒，BLV可引起牛产生 B细胞淋巴瘤；HTLV能导致人发生T 细胞淋巴瘤和某些神经系统疾病。5、逆转录病毒属代表种：大眼梭鲈皮肤肉瘤病毒二、人类免疫缺陷病毒（HIV）l艾滋病获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)l通过性、血液和母婴3种接触方 式传播，是一种严重危害健康的 传染性疾病。背 景l艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国。 1981年6月5日，美国亚特兰大疾控中心在 发病率与死亡率周刊上简要介绍了5例 艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有 关艾滋病的正式记载。1982年，这种疾病 被命名为“艾滋病”。不久以后，艾滋病 迅速蔓延到各大洲。l1985年，一位到中国旅游
9、的外籍青年患病 入住北京协和医院后很快死亡，后被证实 死于艾滋病。这是我国第一次发现。HIV模型图脂双层膜gp120 gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p14内膜蛋白p7核衣壳蛋白逆转录酶蛋白酶整合酶HIV的基因功能小结1env基因 编码并糖基化成gp160，再 裂解成gp120和gp41。gp120含有抗原决定簇，是Th细胞 表面CD4分子的配体，与病毒对T细胞 的吸附有关。gp120与跨膜蛋白gp41以 非共价键相连。gp41与靶细胞融合， 促使病毒进入细胞内。调节基因编码蛋白的功能l2Pol基因 编码聚合酶前体蛋白（P34 ），经切割形成蛋白酶、整合酶、逆转 录酶、核糖核酸酶H，均为病毒增
10、殖所必 需。l3gag基因 编码前体蛋白（P55），经 蛋白酶水解成P17、P24、P7核蛋白，使 RNA不受外界核酸酶破坏。4TaT基因 编码P14蛋白，可与LTR结合 ，以增加病毒所有基因的转录率，也能在 转录后促进病毒mRNA的翻译。5Rev基因 产物是一种顺式激活因子， 增强gag和env基因的表达，以合成相应的 病毒结构蛋白。 6Nef基因 编码蛋白P27，对HIV基因的 表达有负调控作用，蛋白作用于HIV cDNA 的LTR，抑制整合的病毒转录。HIV的复制l艾滋病严重地威胁着人类的生存， 已引起WHO及各国政府的高度重视， 人员及经费投入惊人。据统计，目 前全球有近4000万人感
11、染了艾滋病 病毒，成千上万人命丧于此。lHIV感染者从感染初期算起，要经过 数年、甚至长达10年或更长的潜伏 期后才会发展成艾滋病病人。l艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现 多种感染，如带状疱疹感染、口腔霉菌 感染、肺结核，特殊病原微生物引起的 肠炎、肺炎、脑炎等，后期常常发生恶 性肿瘤，直至因长期消耗，全身衰竭而 死亡。l虽然全世界众多医学研究人员付出了巨 大的努力，但至今尚未研制出根治艾滋 病的特效药物，也无有效预防的疫苗。四、人类嗜T细胞病毒（HTLV）1、传播途径 （1）水平传播：性接触、输血、注射； （2）垂直传播：胎盘、产道和母乳。2、所致疾病HTLV-1引起：成人T细胞白血病（A
12、TL） 和B细胞淋巴瘤；HTLV-2引起：毛细胞白血病，慢性CD4 细胞淋巴瘤；3、HTLV感染特点: 无症状感染，潜伏期 长，约1/20的感染者出现临床表现。l人类白血病（ATL）病因学研究经历了曲 折的过程，直至20世纪80年代，美国 (1980）和日本学者（1981）从人类T淋巴 细胞白血病细胞分离出一种新的病毒，且 在体外可连续传代，并证实与人类T细胞 白血病有病因学上的联系。l目前从世界不同的实验室分离出的 HTLV已达100多株，由于其RNA和主要 核心抗原（P24、P19）的性质相似， 归为HTLV-1型，并认为是引起成人T淋 巴细胞白血病（ATL）的病原。 l1982年Kaly
13、anaraman等报道，从美国西 雅图1例毛细胞白血病的病人脾建立的 细胞系，其性质为的成熟CD4 T细胞， 从中也分离出一种类型病毒，但是其 P24 与HTLV型在放射免疫检测呈轻 度的竞争，分子杂交技术分析两者的基 因组只有一定的同源性，将此病毒归为 HTLV-型病毒。l成人T细胞白血病由日本高月清（1977年） 首先报道，是由HTLV-1感染所致的一种特 殊类型白血病。均见于成人起病，自27 82岁。发生地区有集中高发性，如日本西 南部。典型病例呈急性或亚急性，表浅淋 巴结肿大（72），肝大（47），脾大 （26），但胸腺不受侵犯。 l贫血、偶有血小板减少，白细胞增多 。外周血原始淋巴细
14、胞（10）呈 多形性改变。核扭曲畸形及凹陷很深 ，具有独特核型，也可见巨大细胞（ 比小淋巴细胞大四倍）。骨髓白血病 细胞百分比较一般白血病为低。 lHTLV结构l两种HTLV病毒均呈球形，直径约100纳米， 中心为病毒的RNA和逆转录酶，最外层系病 毒包膜。lHTLV核衣壳为螺旋对称，外被20面体对称 的衣壳蛋白。l病毒基因组为含有两条相同的ssRNA。两 端均有短重复序列，中间有gag、pol、env 、tax和rex基因。基因组从53端次 序排列为gag-pol-env三个结构基因和tax 、rex两个调节基因，两端为LTR(长末端重 复序列：R U5，U3)。lHTLV-I和HTL-总序
15、列中有65%核苷酸同源 性，但在LTR序列中同源性最低(30%)，而 在3tax/rex调节基因中是最高(75% 80%)。lgag基因编码产生p19、p24、p15抗原； lpol基因编码产生反转录酶(p95)、Rnase H和整合酶； lenv基因编码产物为糖蛋白(GP61、GP69) 可与CD4分子结合，并进一步裂解分别为 GP46和GP21，前者分布在细胞表面，后者 为跨膜蛋白； l在基因3末端有独特部位称为pX，包括 有四个小可读框即X-、X-、X-和X- 其中X-和X-分别在HTLV-和HTLV- 中编码调节基因rex(p27rex,p26rex)和 tax(p40tax ,p37
16、tax) HTLV对培养细胞的感染和转化作用lHTLV-可感染体外培养的猴和家兔的淋巴 细胞并使细胞转化。此外，人类的脐血或 骨髓中的正常T淋巴细胞感染HTLV-型后 ，能导致不依赖转化细胞生长因子（TCGF ）的永久生长的细胞。这种细胞的形态类 似成人T细胞白血病细胞，细胞的表面标志 也类似于成人T细胞白血病细胞。HTLV-型和型病毒基因组结构 和致白血病的机理l1、 HTLV-型病毒基因组结构1983年Seiki等分析了HTLV-型病毒基因组的全核苷酸序列，结果表明是由9032个 核苷酸组成，其中末端重复序列（LTR）为 754个核苷酸；基因组的排列次序为gag- pol-env，未发现有onc基因，表明为非缺 失性病毒。l但是在HTLV-型病毒核苷酸序列的 env基因与3末端LTR之间有含约1600 个核苷酸的特殊段，称为PX区域。 Seiki等认为该区域及其编码的357个 氨基酸产物与
