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1、第十章 降血糖药物Hypoglycemic Drugs一、一、 糖尿病简介糖尿病简介 二、二、 胰岛胰岛素素 三、三、 口服降血糖药口服降血糖药1一、一、 糖尿病简介糖尿病简介糖尿病（diabetes mellitus）是由于不同的病因引 起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪 及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要的一组综合症 。 临床上表现为三多一少（多尿、多饮，多食，消瘦 ），此外随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血 管病变和神经病变、感染及结核等患者经常感到疲乏、 劳累视力下降手或者足部经常感到刺痛或者麻木伤口愈 合非常缓慢,经常或者反复发生感染，比如泌尿系感染及 霉菌感染
2、男性发生阳痿。1. 认识糖尿病22. 糖尿病诊断标准1980年及1988年世界卫生组织WHO关于糖尿病的诊断标 准如下：a 空腹血糖7.8mmolL；b 一日中任何时间血糖11.1mmolL；c 空腹血糖7.8mmolL，但口服75葡萄糖 耐量试验二小时血糖11.1mmolL。343. 糖尿病的分类原发性糖尿病即I型糖尿病（胰岛素依赖 型糖尿病, Insulin-dependent diabets mellitus IDDM)和II型糖尿病（非胰岛 素依赖型糖尿病， Non-insulin- dependent diabets mellitus NIDDM)54. 抗糖尿病药激素类：胰岛素，胰
3、高血糖素样肽1 口服降血糖药促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类促进外周葡萄糖的利用：双胍类胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀，维格列汀 alogliptin; Saxagliptin胰高血糖素样肽类似物：依西纳肽，利拉鲁肽 改善糖尿病并发症的药物：ACEI6二、二、 胰岛胰岛素素小分子蛋白质，由小分子蛋白质，由5151 个氨基酸个氨基酸残基组成残基组成A A 、B B两个肽链两个肽链，中间，中间 有有S-SS-S键连接。键连接。人胰人胰 岛素岛素是由前体物质胰是由前体物质胰 岛素原裂解岛素原裂解C C肽而来肽而来7
4、胰岛素的化学结构8胰岛素的化学结构9胰岛素存在形式10牛结晶胰岛素三维结构Hocking 196411胰岛素研究史上的重大事件1、 Banting 牛胰岛素与人 胰岛素在序列上分别为A链8位、10位和C 末端氨基酸不同。17临床上的胰岛素短效胰岛素正规胰岛素 Regular insulin中性胰岛素 Neutral insulin中效胰岛素低精蛋白胰岛素 Isophane insulin珠蛋白胰岛素 Globin zinc insulin长效胰岛素精蛋白锌胰岛素 Protamine zinc insulin慢胰岛素锌混悬液 Lente insulin zinc suspension18纯度不断
5、提高、免疫原性不断降低由动物胰脏提取到生化合成人工半合成基因工程人工生 物合成从短效制剂到中长效预混制剂给药方法不断改进*注射剂：普通注射器BD胰岛素笔无针注射 器胰岛素泵*喷雾剂*栓剂*口服剂胰岛素的发展19胰高血糖素样肽-1类药物：依西纳肽 依西纳肽（ Exenatide ）是从大毒蜥唾液中提取的39 个氨基酸的多肽，可在血糖较高时刺激胰岛素分泌， 从而降低血糖；在血糖较低时则无此作用，故不会引 起低血糖。临床实验表明：Exenatide能有效控制二甲 双胍与磺酰脲类疗效不理想的型糖尿病，降低空腹 及餐后血糖，降低糖化血红蛋白含量，减轻体重，对 型糖尿病有较好的疗效。 Exenatide是
6、GLP - 1受体 ( glucagon - like peptide 1 receptor, GLP - 1R)的一种有效的激活剂,与GLP - 1受体具有高度亲和 性。20glucagon - like peptide 1, GLP-1GLP-1属于肠肽类激素， 其生物学作用包括： 1 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌， 有利于组织对葡萄糖的摄取；2 抑制餐后胰高血糖素的分泌， 减少肝糖的释放；3 增强胰岛素的敏感性； 减慢胃的排空和抑制食欲。GLP-1 的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是 血糖依赖性的， 当血糖恢复到正常水平时， GLP-1 的作 用减轻。因此， 长期给予外源性的GLP-
7、1 治疗， 不会引 起低血糖的发生。21三、口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs磺酰脲类： 甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列苯脲(优降糖)； 格列齐特(达美康)； 格列波脲(克糖利)；格列喹酮(糖适平)； 格列吡嗪(美吡达，瑞易宁， 迪沙，灭糖尿)； 格列美脲(亚美力)；瑞格列 奈(诺和龙) 苯丙氨酸类：那格列奈（唐力） 双胍类：盐酸二甲双胍（甲福明，美迪康，格华止） 葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(拜糖平)；伏格列波糖(倍欣) 、伏格列醇 噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）；皮格列酮（艾汀） 二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀；维格列汀； alogliptin；Saxagliptin221.磺酰
8、脲类降血糖药物起源231.1 甲苯磺丁脲 Tolbutamide4-甲基N-(丁氨基）羰基 苯磺酰胺本品分子中含有磺酰胺脲结构， 具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 ，因此可用酸碱滴定进行含量测 定。本品结构中的脲部分不稳定，在 酸性溶液中受热水解析出甲苯磺 酰胺沉淀，水解液加氢氧化钠中 和，即产生正丁胺的臭味。24甲苯磺丁脲作用机制及代谢磺酰脲类药物作用机制主要 是刺激胰岛素分泌，同时减 少肝脏对胰岛素的消除；磺 酰脲脲类还能增加肌肉细胞 内葡萄糖的转运和糖原合成 酶的活性，减少肝糖的产生 ，该药用于治疗中度II型糖 尿病，尤其是老年糖尿病人 。 25第一代磺酰脲类药物药物 R R1 作用时间（h
9、)氯磺丙脲 Cl- -C3H7-n 4-6妥拉磺脲 CH3- - 6-18醋酸己脲 CH3CO 12-1826第二代磺酰脲类药物格列吡嗪格列美脲格列本脲 271.2 格列本脲 GlibenclamideN-2-4-(环己氨基）羰 基氨基磺酰基苯基乙基 -2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,又 明优降糖。优降糖为第一个第二代磺酰脲类 药物，作用强、吸收快可用于中 、重度II糖尿病人。28Synthesis of Glibenclamide292. 双胍类降血糖药甲福明丁福明苯乙双胍30盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride本品吸收快、半衰期 短（1.52.8小时), 很少在肝脏中代
10、谢， 几乎全部以原形从尿 中排出。该药不促进胰岛素分泌 ，其降血糖作用主要是 促进脂肪组织摄取葡萄 糖，使肌肉组织无氧酵 解增加，增加葡萄糖的 利用，减少肠道对葡萄 糖的吸收，有利于降低 餐后血糖；同时抑制肝 糖的产生和输出，有利 于控制空腹血糖。313.胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类那格列奈那格列奈 nateglinide唐力（-）-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸那格列奈（Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一 代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促 胰岛素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸结构的 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。 32
11、3.1 3.1 那格列奈那格列奈作用与作用特点新型短效口服进食时降血糖药，应用原则是新型短效口服进食时降血糖药，应用原则是“进进 餐服用，不进餐不服药餐服用，不进餐不服药”。口服生物利用度约为口服生物利用度约为7272，存在中等程度的首过，存在中等程度的首过 效应。药物迅速而短暂地升高，约效应。药物迅速而短暂地升高，约1 1小时达到血药浓小时达到血药浓 度高峰。对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐度高峰。对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐 前前1010分钟内，吸收加强分钟内，吸收加强。适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的 型糖尿病患者。尤其是肥
12、胖、老年人及肾功能不良者型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者 。334 -葡糖苷酶抑制剂米格列醇伏格列波糖阿卡波糖344.1 -葡糖苷酶抑制剂作用原理-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶 等酶类），其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上,对糖的分 解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖,如淀粉经口 腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖,-葡萄 糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开-1,4糖苷键,释放 出葡萄糖,葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液,就成为血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状 缘的-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可
13、吸 收的葡萄糖，减缓餐后血糖的升高。 355 噻唑烷二酮类药物365.1 马来酸罗格列酮Rosiglitazone Maleate5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基) 乙氧基苯基-甲基-2 ，4-噻唑烷二酮马来酸盐375.2 马来酸罗格列酮药理作用本品可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞本品可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞 对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显 降低空腹血糖及胰岛素，对餐后血糖和胰岛素亦降低空腹血糖及胰岛素，对餐后血糖和胰岛素亦 有明显的降低作用。有明显的降低作用。385.3 马来酸罗格列酮作用靶点：PPAR过氧化物酶增殖激
14、活受体(peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR)，在人类，在人类，PPARPPAR受受 体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织 、骨骼肌和肝脏等、骨骼肌和肝脏等，激活胰岛素反应基因，而胰岛素 反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外， PPAR对应基因也调节脂肪酸代谢 。396 二肽基肽酶抑制剂406.1 二肽基肽酶IV DPP-IV （dipeptidyl peptidase IV），是由766 个氨基酸组成的跨膜蛋白质分子（在淋巴细胞 表面的DPP-又称为 CD26），DPP
15、-是体内 、外促使GLP-1 降解、失活的主要关键酶之一， 该酶能通过水解GLP-1 的N 端第2 位丙 氨酸致使其失活， 所以抑制该酶后可以提高 GLP-1浓度， 促使胰岛 细胞产生胰岛素， 同 时降低胰高血糖素浓度。416.2 二肽基肽酶IV 抑制剂：alogliptin2 （6 （3R） 3 氨基哌啶1基 3甲基2， 4二 氧3， 4二氢嘧啶 （ 2H） 基甲基 ） 苯甲腈42Alogliptin作用特点alogliptin 对DPP-IV 的IC50为7 nmol/L ；一日一次服用本品后，受试者血浆DPP -IV下降，GLP-1含量为安慰组的2-3倍。 服药两周后，患者血糖平均下降40-68 mg/L。口服生物利用度高平均超过80%药物主要为原型代谢药物毒副性少，彼此相互作用小43SYNTHEWSIS OF ALOGLIPTIN44小结 胰岛素 口服降血糖药促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类促进外周葡萄糖的利用：双胍类胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂二肽基
