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1、上海交通大学基础医学院上海交通大学基础医学院上海交通大学基础医学院上海交通大学基础医学院博极医源 精勤不倦Faculty of Basic Medicine, Shanghai Jiao Tong University抗恶性肿瘤药主讲人：沈 瑛副 研 究 员药理学教研室博极医源 精勤不倦恶性肿瘤（Cancer, malignant tumor, neoplasm）是严重危害人类健康的常见病、多发病，已成为人类仅次于心血管疾病的第二大死因。治疗方法：化学药物治疗、手术治疗、放射治疗、免疫治疗、基因治疗、中医中药治疗等博极医源 精勤不倦1. 化学治疗：全身给药、局部动脉内给药、半身化疗、靶向治疗；
2、2. 手术治疗；3. 放射治疗：电磁辐射钴60等；粒子辐射-中子放射等；4. -刀 (伽玛刀 )：即立体定向放射，将201个钴60同位素放射源呈半球状排列而聚焦。焦点处形成很高的剂量，像手术刀一样摧毁病灶，达到无创伤、无痛苦，安全、可靠的效果；5. 免疫治疗：肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。6. 中医中药治疗方法博极医源 精勤不倦1.细胞毒类药物：传统化疗药物 影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构和功能 直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡2.非直接细胞毒类药物：以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点 调节体内激素平衡 分子靶向药
3、物第一节 抗恶性肿瘤药的分类博极医源 精勤不倦细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成。(一) 根据细胞生长繁殖的特点，分为两类1.增殖细胞群：按指数分裂增殖，生长代谢活跃。生长比率（growth fraction, GF）：肿瘤增殖细胞群与总细胞群之比。增长迅速的肿瘤，其生长比率(GF)较大，对药物敏感；增长缓慢的肿瘤，其生长比率(GF)较少，对药物不敏感。一、细胞增殖周期博极医源 精勤不倦2.非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分。静止(G0)期细胞：有增殖能力但暂不分裂的细胞，是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。(二) 细胞增殖周期G1期：DNA合成前期S期：D
4、NA复制期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期博极医源 精勤不倦1.细胞周期非特异性药物：对增殖周期各期包括G0期都有杀伤作用。 烷化剂(氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲等) 抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉素)2.细胞周期特异性药物：仅对某一增殖期细胞有杀伤作用。 作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、5-FU、溶癌呤等。 作用于M期的药物：长春新碱、长春碱、秋水仙碱。二、按细胞增殖周期分类博极医源 精勤不倦CCSA 抗代谢类 拓扑异构酶抑制药 CCSA 长春碱类 紫杉碱类 CCNSA 烷化剂 细胞毒性抗生素 铂类化合物CCSA，周期特异性药物 ； CCNSA，周期非特异
5、性药物 CCSA 博来霉素G2G2期特异期特异性性MM期特异性期特异性S S期特异期特异性性细胞周期及周期特异性药物作用靶点 博极医源 精勤不倦1. 干扰核酸生物合成，如甲氨喋呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等。2. 抑制蛋白质合成与功能，如长春碱类、紫衫类、鬼臼毒素、高三尖杉酯碱和L-门冬酰胺酶。3. 影响DNA结构与功能，如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、顺铂和丝裂霉素等。4. 嵌入DNA阻止转录，如放线菌素D 、多柔比星、博来霉素等。5. 影响体内激素平衡，如肾上腺皮质激素、性激素及拮抗药等。6. 分子靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂、MAPK信号通路抑制剂、新生血管生成抑制剂、分化
6、诱导剂等。三、按作用机制分类博极医源 精勤不倦不同作用机制博极医源 精勤不倦四、耐药性（resistance）天然耐药(natural resistance)：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。获得性耐药(acquired resistance)：肿瘤细胞经化疗药物作用后，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。多药耐药性(multidrug resistance，MDR)：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。博极医源 精勤不倦亲脂性药物，300-900 kD被动扩散进入细胞，在耐药细胞中浓度不足以产 生细胞毒；药物泵产生机制复杂 -药物转运、摄取
7、、活化、代谢、灭活 -靶蛋白活性、结构、数量 -细胞DNA损伤修复、DNA链间或链内交联减少 -膜糖蛋白增加，药物泵 -分子信号通路交互和代偿机制多药耐药性的共同特点博极医源 精勤不倦一、干扰核酸合成的药物 又称为抗代谢药化学结构与核酸合成代谢所必需的嘌呤、嘧啶或叶酸相似；干扰核酸代谢，抑制细胞分裂增殖；主要作用于S期，属于细胞周期特异性药物。根据作用靶位不同，分为二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂（抗嘧啶药）-氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成抑制剂（抗嘌呤药）-巯嘌呤核苷酸还原酶抑制剂-羟基脲DNA聚合酶抑制剂-阿糖胞苷第二节第二节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药博极医源 精勤不倦甲氨
8、喋呤(methotrexate, MTX)【药理作用】化学结构与二氢叶酸相似，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原为四氢叶酸，抑制脱氧胸苷酸合成，继而抑制S期DNA合成，也可干扰RNA和蛋白质合成。（一）二氢叶酸还原酶抑制剂博极医源 精勤不倦【临床应用】儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌；对恶性葡萄胎、乳腺癌、头颈部及消化道肿瘤，也有疗效；作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。甲氨喋呤博极医源 精勤不倦【不良反应】常见消化道反应，口腔炎、胃炎和腹泻等，严重时可导致出血或溃疡；骨髓抑制，白细胞和血小板减少，大剂量治疗一定时间后肌注甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，保护骨髓正常细胞；长期应用导致肝
9、、肾、肺间质损害、脱发和致畸甲氨喋呤博极医源 精勤不倦培美曲塞 （pemetrexed）多靶点的叶酸拮抗剂，破坏细胞复制中的关键性叶酸依赖性酶，抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞的复制。临床应用局部转移或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌恶性胸膜间皮瘤【不良反应】胃肠道反应，骨髓抑制，皮疹等。博极医源 精勤不倦（二）胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU)【药理作用】在体内转变为5-FU脱氧核苷酸，与脱氧尿苷酸竞争性结合并抑制脱氧胸苷酸合成酶，抑制脱氧胸苷酸合成，从而阻止DNA合成;其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪N
10、A，干扰蛋白质的合成。故对G1和G2期细胞也有作用。博极医源 精勤不倦5-氟尿嘧啶【体内过程】 口服吸收不规则，需静脉给药； 分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高； 肝代谢灭活。【临床应用】- 胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)和乳腺癌；- 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等。【不良反应】胃肠道反应、血性腹泻、骨髓抑制、脱发和共济失调等。 博极医源 精勤不倦（三） 嘌呤核苷酸互变抑制剂 6-巯嘌呤 (mercaptopurine, 6-MP)【药理作用】其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似，体内转变为硫代肌苷酸，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，从而抑制DNA合成，对S期细
11、胞最好，对G1期有延缓作用；另有较强的免疫抑制作用博极医源 精勤不倦【临床应用】主要用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜上皮癌；对恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤也有疗效；用于自身免疫性疾病的治疗。【不良反应】胃肠道反应及骨髓抑制，偶见肝、肾损害。6-巯嘌呤博极医源 精勤不倦替加氟（tegafur, FT207）【药理作用】5-FU同系物，在体内转变为5-FU发挥疗效；毒性仅5-FU的1/71/4。博极医源 精勤不倦【药理作用】阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，杀死S期细胞；用药后肿瘤细胞同步化到G1期，选用G1期特异性药物或放射治疗可提高疗效。（四）核苷酸还原酶抑制药羟
12、基脲 (hydroxycarbamide, HU)博极医源 精勤不倦【临床应用】主要用于治疗慢性粒细胞白血病；对黑色素瘤有暂时缓解作用。【不良反应】轻度胃肠道反应，骨髓抑制，致畸。羟基脲博极医源 精勤不倦【药理作用】在体内转变为2或3磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶，从而抑制DNA合成；也可掺入DNA中，干扰DNA复制使细胞死亡；对S期细胞最敏感，对G1/S、S/G2期也有抑制。（五）（五）DNADNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabinecytarabine, , AraAra-C-C）博极医源 精勤不倦【临床应用】成人急性粒细胞性白血病；成人单核细胞性白血病。【不良
13、反应】严重胃肠道反应和骨髓抑制静注引起静脉炎。阿糖胞苷博极医源 精勤不倦二、影响DNA结构与功能的药物 烷化剂：与核酸、蛋白质起烷化反应，形成交叉联结或引起脱嘌呤，破坏DNA而使细胞分裂终止、死亡。如氮芥、环磷酰胺、塞替派和亚硝脲类等； 抗生素：丝裂霉素机制与烷化剂相似；博来霉素释放自由基，导致DNA单链或双链断裂； 铂类配合物：机制同上，如顺铂等； 拓扑异构酶抑制剂：阻止DNA复制和修复，如喜树碱类、鬼臼毒素类等。博极医源 精勤不倦（一）烷化剂 氮芥（nitrogen mustard）最早用于临床的抗肿瘤药特点：1.细胞周期非特异性药物2.作用迅速，维持时间短(数分钟)；3.选择性低，毒性大
14、，现已少用；4.局部刺激性大，必须静脉给药；5.抑制骨髓较久。博极医源 精勤不倦【临床应用】1.霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明显者)。【不良反应】恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹。氮芥博极医源 精勤不倦氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。与其他烷化剂相比，选择性高，抗瘤谱广，毒性较 低，临床上常用的烷化剂。 【体内过程】口服吸收，可静注，不易透过血脑屏障 【药理作用】细胞周期非特异性药物体内由肝药酶催化生成醛磷酰胺，在组织和肿瘤细 胞中进一步分解为活性产物磷酰胺氮芥，与DNA 发生烷化交叉联结，影响DNA功能。环磷酰胺(cyclophospham
15、ide, CTX)博极医源 精勤不倦【临床应用】对恶性淋巴瘤疗效显著；对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌等都有效；免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病及器官移植的排斥反应。环磷酰胺博极医源 精勤不倦【不良反应】1.消化系统：恶心、呕吐；2.脱发：发生率30%60%；3.造血系统反应：抑制骨髓，白细胞下降；4.出血性膀胱炎：刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿；5.其他：黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少；6.孕妇、哺乳妇女禁用。 环磷环磷酰胺酰胺博极医源 精勤不倦噻替派(thiotepa, TSPA) 【药理作用】含3个乙酰亚胺基，可与DNA交叉起烷化作用。选择性高，
16、抗瘤谱广，局部刺激小。【临床应用】乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及恶性黑色素瘤【不良反应】骨髓抑制、胃肠反应较轻。博极医源 精勤不倦白消安 (busulfan,马利兰) 【药理作用】甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。【临床应用】对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病，但是对慢粒急性病变无效。【不良反应】骨髓抑制、久用可致闭经或睾丸萎缩。博极医源 精勤不倦亚硝脲类卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀【药理作用】体内活性代谢产物可与DNA交叉起烷化作用。脂溶性高，易通过血脑屏障。【临床应用】原发性及转移性脑肿瘤；黑色素瘤、恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤和骨髓瘤。【不良反应】骨髓抑制、肝肾损害。博极医源 精勤不倦（二）铂类配合物-顺铂和卡铂【药理作用】细胞周期非特异性药，抗瘤谱广。癌细胞低氯离子环境下水解为有烷化功能的阳离
