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1、17 遗传与肿瘤发生Cancer Genetics全球癌症状况(Global Overview)2002年, (IARC报告)n全球恶性肿瘤新发病例 1090万n死亡病例670万n带瘤生存患者2460万 发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌和大肠癌 死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌肝癌 患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌 2020年全球人口80亿，癌症发病将达到2000万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁（WHO)。世界银行：1990年我国因癌症造成的经济损失高达1432.3亿元。2000年我国死亡
2、140万，发病180万，每年用于癌症病人医疗费约800亿元，占卫生总费用20%，远高于其他慢性病的医疗药费。中国癌症所致经济损失2001年我国死因顺位损伤和中毒损伤和中毒5心血管疾病呼吸系病4肿瘤心脏病3脑血管病脑血管病2呼吸系病肿瘤1农村城市顺位资料来源：全国卫生统计年报肿瘤发生的危险因素？百年肿瘤研究大事 1889年 Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说1890年 Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病1909年 Immune surveillance 免疫监视 1910年 Viruses and cancer 病毒与肿瘤
3、From hens to eternity 1915年 Hormones and cancer 激素与肿瘤 1937年 Cancer stem cells 肿瘤干细胞 1939年 Angiogenesis 血管发生 1950年 Smoking and cancer 吸烟与肿瘤1953年 Two-hit hypothesis 二次突变假说 1960年 Chromosome translocations 染色体易位1971年 Tumour suppressor genes 肿瘤抑制基因 1972年 Apoptosis and cancer 细胞凋亡与肿瘤 1975年 Tumour microenv
4、ironment 肿瘤微环境 1976年 Clonal evolution 加利福尼亚男性华 侨鼻咽癌死亡率为15.4/10万美国出生的华侨后代，鼻咽癌发病率仍显著高于美国白 人，提示鼻咽癌发生与遗传关系更密切1 Racial Differences 2 Cancer Families视网膜母细胞瘤家系Retinoblastoma 1.眼底视网膜上的恶性肿瘤2.发病率在眼部肿瘤中占据首位3.早期较难发现3 Genetic Susceptibility（1）Family aggregation l乳腺癌患者的一级亲属与一般人群相比，患乳腺癌的危险性增加23倍l双侧比单侧乳腺癌患者的亲属发病率高l
5、绝经前患者的一级亲属发病风险增加9倍l绝经后患者的一级亲属发病危险增加4倍（2）Polymorphisms-CYP1A1 吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌易感性也与遗传因素有关， AHH（Aryl Hydrocarbon Hydroxylase,芳烃化酶）诱导活性与肺癌易感性相关。（多环碳氢化合物环氧化物, Hydrocarbonepoxide ）4 Chromosomal Aberrant1960, Peter Nowell from University of Pennsylvania and David Hungerford from Fox Chase Cancer Centers Ins
6、titute for Cancer1973， Janet D. Rowely at the University of ChicagoPhiladelphia Chromosome (Ph小体）Chronic myelogenous leukemia (CML) n大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体(Aneuploid)，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。干系（stemline）在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系.干系的染色体数目称为众数（model number）旁系（sideline）细胞生长处于劣势的其他核型细胞称为旁系。n在肿
7、瘤细胞内常见到结构异常的染色体如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。肿瘤特异的染色体标志 n视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14.1）Burkitt淋巴瘤的t （8;14）（q24；q32）n视网膜母细胞瘤的13q14-n甲状腺瘤的inv（10）（q11q21）n脑膜瘤的22q-或-22，nCML急性变呈现的+8和17q+n急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13p14）n结肠息肉的+8或+14，n细胞肺癌3p中间缺失（3p14p23）n肺腺癌与肺鳞癌中6q-（6q23qter）n黑色素瘤
8、中的+7或+22n鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11）n乳腺癌中的涉及1q的易位等。5 Hereditary Syndromen共济失调性毛细血管扩张症nBloom综合征n着色性干皮病nFanconi贫血症疾病染色体异常易患肿瘤 Fanconi 贫血 儿童期的骨髓疾病表现 为全 血细胞减少，又 称先天性全血细胞减少单体断裂、裂隙 双着丝粒 染色体自发断裂白血病Bloom 综合征 患者身材矮小，对日光 敏感, 面部血管扩张性 红斑 四射体、SCE比正 常人高10倍、染 色体畸变肿瘤、白血病疾病染色体异常易患肿瘤 共济失调毛细血 管扩张症表现小脑性共济失调染色体断裂 14/14易位 DNA修复能
9、力下降Ly细胞白血病 淋巴瘤 网织细胞瘤着色性干皮病 对Uv敏感、皮疹、色素 沉着染色体自发断 裂、DNA修复酶 缺乏 血管瘤 基底细胞癌n例如：Werner Syndrome 成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症 例如： Bloom syndrome多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。 早年发生的癌症（如白血病、淋巴瘤）。Cancer (malignant neoplasm) is a class of diseases in which a group of cells with abnormal proliferation, displaying
10、 uncontrolled growth (division beyond the normal limits), invasion (intrusion on and destruction of adjacent tissues), and sometimes metastasis (spread to other locations in the body via lymph or blood). 肿瘤细胞的特征： 无限生长 (Immortalization)； 转化 (Transformation)； 转移 (Metastasis)。癌基因（oncogene）能够使细胞发生癌变的基因统
11、称为癌基因。原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。Peyton Rous（1879-1970）1.Virus-oncogene n早在上世纪初（1911年）Peyton Rous 便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(Retrovirus，RNA病毒）。 n1971年美国的分子遗传学家HM特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述
12、病毒中又发现了（Reverse-Transcriptase）反转录酶，于是提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的前病毒，并整合到宿主细胞DNA上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物转化蛋白.Provirus：一种细胞内病毒DNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合 在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播 调节和调节和 启动转录启动转录LTR gag pol env src LTR长末端长末端 重复序列重复序列癌基因正常的
13、病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒 核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录 酶和整合酶酶和整合酶产生病毒产生病毒外膜蛋白外膜蛋白产生产生酪氨酸 蛋白激酶Tyrosine Kinasen 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。Bishop 分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，用分子杂交的方法证明了宿主细胞中存在与病毒癌基因相同的序列，我们称为细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc)n细胞癌基因的特点：广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，使得正常细胞发生癌变。正常情况
14、下，这些c-onc细胞的增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能，只有在发生突变或者畸变时才和肿瘤的形成有关，我们称之为原癌基因（proto-oncogene）n癌基因（oncogene）n病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） n细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）n原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）Growth Factorssis-p28 Receptor Tyrosine Kinase c-src c-ablc-mos c-raf Cytoplasmic kinasec-src c-ablc-ras c-masH-ras K-r
15、asN-ras v-crk Transcription Factorsmyc、fos二、原癌基因的突变与肿瘤发生n点突变(Point Mutation）原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突 变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。 Ras GDPRas GTPn染色体易位（Translocation)由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。BCR/ABL融合基因 编码的蛋白具有增 强酪氨酸激酶的活 性，改变了细胞多 种蛋白质酪氨酸磷 酸化水平和细胞微 丝机动
16、蛋白的功能 ，从而扰乱了细胞 内正常的信号传导 途径，使细胞失去 了对周围环境的反 应性，并抑制了凋 亡的发生. n基因扩增(Gene Amplification)如在40的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。Homogeneously staining region (HSR)Double Minuten病毒诱导与启动子插入 （Insertion）原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。gagpolenv病毒宿主Int生长因子 病毒LTRLTR肿瘤抑制基因（Recessive oncogene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及 二次突变假说的解释 1982, Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能
