非甾体抗炎药的不良反应及其机制

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1、第35章 抗炎免疫药物的 临床应用安徽医科大学药学院1 1l 概述l 非甾体抗炎免疫药l 疾病调修药l 甾体抗炎免疫药2 2第一节 概述炎症与免疫是一个问题的两个方面！徐叔云教授3 3Inflammatory Response Overview4 4Steps of Inflammatory-immunity Response5 5Hypersensitive ReactionsGeneral reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 20066 6l炎症和免疫反应两者互相重叠

2、，又不可分 割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称 为抗炎免疫药。l不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有 利于此类药物的开发研究，而且对于合理 选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的 指导意义。7 7Overview8 89 9l炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧 密联系是不可分割的，l单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制 药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想， 长期应用还可能加强病程进展。l研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调 节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展 方向之一。1010抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为l非甾体抗炎免疫药l甾体抗炎免疫药 l疾病调修药 1111l非甾体

3、抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory- immunity drugs，NSAIDs) 非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫 性疾病的对症治疗1212l甾体抗炎免疫药 (steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎 作用和一定的免疫抑制作用。1313l疾病调修药(disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增 强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具 有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性 质不同又分为化学药物、中药和天然药物 以及生物

4、制剂等。1414第2节 非甾体抗炎免疫药1515引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望1616一、引言l人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti- inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的 历史； l全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年 就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs 销量仅次于抗感染药，位居第二； lNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视 。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占 25。预防N

5、SAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗 已成为医药工作者共同关注的课题！1717二、非甾体抗炎免疫药（ NSAIDs）的历史回顾l1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 l1860年：合成了水杨酸 l1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 l1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 l1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 l1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 l 1991年：Herschman等用分子

6、克隆技术证实了COX有 两 种同工酶 1818l1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑 制 剂相继诞生了塞来昔布辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络l2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致 心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤 回 万络1919三、非甾体抗炎药的作用机 制2020l膜磷脂的代谢途径l环氧酶（COX）的作用机制 lNSAIDs对COX的选择性作用 l对脂氧酶的影响 l对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用2121（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物 PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A

7、2 5-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛2222lCOX-1和COX-2的特性lCOX的具体作用机制 COX-1与COX-2的结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂（二）环氧酶（COX）的作用机 制2323COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白 ，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物 分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX

8、亚型,并猜想有7种 COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择 性抑制。2424表 COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG 生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、 PG及其他致炎介质， 引起炎症调节 血小板聚集（TXA2）调节 外周血管阻力（PGI2）调节肾 血流量分布（PGI、 PGE）抑制剂选择 性吲哚 美辛、阿司匹林、 吡罗昔康 非选择 性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利 、萘丁美酮25252626COX的具体作用机制 lCOX-1与COX-2都有一个发 夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶

9、端将两股 连在一起，中间是一条狭 长的憎水性通道。 l在催化PG合成时，底物花 生四烯酸自通道口旁的磷 脂膜上释放出来，随即被 吸入通道内，在发夹状的 顶部发生扭转，插入两个 氧原子，抽去一个自由基 ，构成PG结构中的五碳环 ，并转化为PGG2 与PGH2( 附图) 2727COX-1与COX-2的结构差异lCOX-1与COX-2都在通道一 侧的120 位有一个极性较 大，可与药物分子建立氢 键结合的精氨酸残基。 l在通道另一侧的523 位， COX-1是一个异亮氨酸残 基，COX-2 则为缬氨酸残 基。由于缬氨酸的分子小 于异亮氨酸，因而在其旁 留下了一点空隙，称为侧 袋(side pock

10、et) 。具有 某种特殊结构的药物分子 可在此建立共价键结合。 COX-2 的通道开口要比 COX-1 稍宽一些，通道的 末段比COX-1更具有柔性 。 2828COX-1和 COX-2 的结构COX-2COX-1C-端 活性 片断疏水【通道】N 端523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的侧袋封闭 120位置的 精氨酸(Arginine)C-端 活性 片断120位置的 精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位 有结构 较小的氨酸 (valine) 让亲水的 侧袋可以 形成亲水的 侧袋N 端颉Adapted from Kurumball et al, 1996 2

11、929非特异性COX抑制剂l非特异性COX 抑 制剂一般分子略小 ，易于通过COX-1 或COX-2 的开口 进入通道，与120 位的精氨酸残基建 立氢键结合，从而 竞争性地阻碍正常 底物花生四烯酸的 进入，使酶无从发 挥催化作用。3030特异性COX抑制剂l特异性抑制剂由于带有一 个刚性侧链，且整个分子 较大，难以进入开口较小 的COX-1 通道，故而不能 对其产生抑制作用。 l但此类药物仍能进入口径 稍大，后段略有柔性的 COX-2 通道，不仅能与 120 位的精氨酸残基建立 氢键，而且其带有特殊基 团的侧链还能伸入523位 缬氨酸旁的侧袋内，在此 建立共价键结合，故而仍 能对COX-2产

12、生抑制作用 。3131 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑 制作用都是瞬时发生的和可逆性的； 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是 逐渐发展的(约需1530min才能充分作用 )，而且是不可逆的。3232（三） NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理 作用和不良反应不一致的原理； 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越 大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效 果就越显著。3333IC50（COX-2/COX-1） 将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强 弱用IC50（COX-2/COX-1）

13、的比值来表示； 比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用 越强，该药的不良反应越大； 比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作 用越大，不良反应则较少。 3434NSAIDs对COX和COX作用的比较 （IC50：molL-1）药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600 阿司匹林 1.6 277.0 173 吲哚美辛 0.028 1.680 68 布洛芬 4.8 72.8 15.16 氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 美洛昔康 0.214 0.171 0.08 双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 萘普生 9.5 5.0 0.58 萘

14、丁美酮 7.0 1.0 0.143 尼美舒利 10 0.07 30 0.007 0.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。3535NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制 作用COX-1COX-2生理性PGs合 成减少致炎性PGs合 成减少结构酶 生理作用诱导酶， 致炎作用解热、镇痛 、抗炎等作 用不良反应3636（四）对脂氧酶的影响 前列腺素 PGs生物合 成减少花生四烯酸 AA白三烯 LTs的生 成增多CO XLO XNSAIDs 制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。3737（五）对炎症细胞的功能与氧自由 基产生的抑制作用 NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2 和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成； 抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖； 抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放。3838四、非甾体抗炎药的临床应 用及相关机制 3939抗炎、解热和镇痛作用 l解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙 嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）l镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、 肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无 效。l抗炎作用PG既是致痛物质，又