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1、缺血-再灌注损伤1 1qq 概念概念 qq 原因及条件原因及条件 qq 发生机制发生机制 qq 功能代谢变化功能代谢变化 qq 防治的病生基础防治的病生基础缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤2 2概念v缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)ischemia injury 组织器 官缺血结构受损 功能障碍结构修复 功能恢复恢复血流灌注3 3概念v缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)ischemia injury 组织器 官缺血结构受损 功能障碍结构功能 损伤加重恢复血流灌注 reperfusioninjury 4 4概念v
2、缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 伤不但没恢复反而进一步加重的现象5 5概念v缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 伤不但没恢复反而进一步加重的现象*反常现象6 6v氧反常（oxygen paradox）低氧液损伤灌流含氧液灌流损伤加重7 7v钙反常（calcium paradox）无钙液损伤灌流富钙液灌流损伤加重8 8vpH反常（pH paradox）迅速纠正缺血 组织的酸中毒组织损 伤加重9 9概念v ischemia-reperfusion in
3、juryv pH paradoxv oxygen paradoxv calcium paradox1010原因及条件 休克和DIC时疏通微循环 心脏骤停后的心、肺、脑复苏 体外循环下心脏手术 器官移植及断肢再植 冠状动脉阻塞后再通 动脉搭桥术、溶栓疗法原因 *各种原因引起缺血后再灌注1111原因及条件 缺血时间条件* 高压 、高温 、高pH 、 高钠、 高钙 侧支循环 需氧程度 再灌注条件1212发生机制v 自由基的作用v 细胞内钙超载v 白细胞的作用1313自由基（free radical） 自由基的概念与分类v 自由基的作用外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子、原子团和分 子的总称。14
4、14自由基（free radical） 自由基的概念与分类v 自由基的作用L、LO 、LOO 脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：O2 、OH 氧自由基：1515自由基（free radical） 自由基的概念与分类v 自由基的作用L、LO 、LOO 脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：O2 、OH 氧自由基：1616 自由基的概念与分类v 自由基的作用1O2、H2O2 、 O2 、OH 活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)1717 氧自由基的生成v 自由基的作用e_ O2O2e_+2H+ H2O2O2SODOH e_+H+H2OH2O2F
5、e2+ / Fe3+? ?1818 氧自由基生成增多的机制v 自由基的作用黄嘌呤脱氢酶（XD）黄嘌呤氧化酶（XO）90%10% Ca 2+依赖性蛋白水解酶1. 黄嘌呤氧化酶形成增多1919黄嘌呤尿酸Ca 2+缺血XDXOATP 分解次黄嘌呤缺血O2再灌注O2 、H2O22020黄嘌呤尿酸Ca 2+缺血XDXOATP 分解次黄嘌呤缺血O2再灌注O2 、H2O221211. 黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用2. 中性粒细胞产自由基增多 氧自由基生成增多的机制2222NADPH NADH氧化酶氧自由基释放中性粒细胞耗氧量增加2323补体和趋化因子NADPH NADH氧化酶氧自由基释放耗氧量明显增
6、加吸引和激活 中性粒细胞组织缺血再灌O2respiratory burst24241. 黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用2. 中性粒细胞产自由基增多3. 线粒体功能受损 氧自由基生成增多的机制2525OO2 2再灌注e_ OO2 2 细胞色素氧化 酶系功能失调线粒体Ca2+ 组织缺血26261. 黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用2. 中性粒细胞产自由基增多3. 线粒体功能受损4. 儿茶酚胺增加和氧化OO2 2 氧自由基生成增多的机制2727膜脂质过氧化增强 自由基的损伤作用v 自由基的作用自由基同膜脂质不饱和脂肪 酸发生的链式氧化反应膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
7、2828-SHHS-SHHS-CHCH3 3-S-S-跨膜gp膜表面P自由基L-P 交联磷脂脂质 交联脂肪酸 氧化OHOHOHOHHOOHOOOHOHHOHO OHOHOOHOOHCHCH3 3-S-S-HOOHOOHOHO-S-S-S-S-O2929破坏膜的正常结构 抑制膜离子泵功能 引起细胞信号转导功能障碍 促进自由基及活性物质生成 线粒体受损膜脂质过氧化增强 自由基的损伤作用v 自由基的作用3030蛋白质功能抑制 自由基的损伤作用v 自由基的作用膜脂质过氧化增强3131-SHHS-SHHS-CHCH3 3-S-S- 氨基酸 氧化跨膜gp膜表面P自由基P交联磷脂OHOHOHOHHOOHOO
8、OHOHHOHO OHOHOOHOOHCHCH3 3-S-S-HOOHOOHOHO-S-S-S-S-O3232蛋白质功能抑制 核酸损伤 自由基的损伤作用v 自由基的作用DNA断裂、染色体畸变膜脂质过氧化增强3333发生机制v 自由基的作用v 细胞内钙超载v 白细胞的作用3434钙超载 (calcium overload)v 细胞内钙超载细胞内Ca2+ 过量积聚细胞结构损伤 功能代谢障碍3535 再灌引起钙超载的机制Na+/Ca2+交换异常v 细胞内钙超载3636Ca2+3Na+正常Na+ K+H+Na+3737Ca2+3Na+组织缺血 钠泵功能障碍H+Na+Na+H+H+3838Ca2+3Na
9、+再灌注Na+/H+交换蛋白激活H+Na+Na+H+H+ 钠泵功能障碍3939Ca2+3Na+再灌注Na+/H+交换蛋白激活H+Na+Na+ 钠泵功能障碍PKC活化激活Na+/H+细胞内Na+4040Na+Na+ 钠泵功能障碍 Na+/H+交换蛋白激活 PKC活化激活Na+/H+细胞内Na+Ca2+H+Na+Na+/Ca2+交换 蛋白激活再灌注4141 再灌引起钙超载的机制 Na+/Ca2+交换异常v 细胞内钙超载 生物膜损伤4242Ca2+Ca2+ATP ATP钙泵Ca2+4343 细胞膜损伤Ca2+ATP ATP钙泵Ca2+Ca2+膜通透 性增高Ca2+4444Ca2+ 细胞膜损伤 线粒体
10、及肌浆网膜损伤Ca2+ATP ATP 钙泵Ca2+膜通透 性增高 Ca2+4545 再灌引起钙超载的机制v 细胞内钙超载 Na+/Ca2+交换异常 生物膜损伤钙超载4646 线粒体功能障碍 钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载干扰氧化磷酸化ATP生成减少 促进氧自由基生成*激活Ca2+依赖性蛋白酶4747 线粒体功能障碍 钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载 促进氧自由基生成 激活多种磷脂酶胞膜结构破坏 产生化学介质 花生四烯酸、溶血磷脂4848 线粒体功能障碍 钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载 促进氧自由基生成 激活多种磷脂酶 加重酸中毒*激活ATP酶水解高能磷酸盐4949发
11、生机制v 自由基的作用v 细胞内钙超载v 白细胞的作用5050缺血、再灌注内皮细胞 白细胞激活粘附分子 促进内皮细胞与 白细胞粘附、聚集膜磷脂 降解趋化 因子 v白细胞的作用 再灌注引起白细胞增多的机制5151 白细胞介导再灌注损伤的机制 血液流变学改变微血管损伤 微血管口径变小v白细胞的作用内皮细胞损伤 管腔狭窄 缩血管物质增多 舒血管物质减少血管收缩5252 白细胞介导再灌注损伤的机制 血液流变学改变 血管通透性增加微血管损伤 微血管口径变小v白细胞的作用无 复 流 现 象 no-reflow phenomenon5353组织细胞损伤微血管损伤*白C和内皮C释放活性物质v白细胞的作用自由基
12、、蛋白酶和溶酶体酶等 白细胞介导再灌注损伤的机制5454机制小结钙超载白细胞的激活自由基作用缺血性损伤再灌注再灌注再灌注损伤5555功能代谢变化 局部组织器官功能代谢变化防治结束 最常发生的器官是心脏和脑5656功能代谢变化v 心脏缺血-再灌注损伤的变化 心功能变化再灌注性心律失常 发生率约高达80%以室性心律失常最多5757功能代谢变化v 心脏缺血-再灌注损伤的变化 心功能变化再灌注性心律失常心肌舒缩功能降低 *心肌顿抑(myocardial stunning) 再灌注后一定时间内心肌出现 的可逆性收缩功能降低5858功能代谢变化v 心脏缺血-再灌注损伤的变化 心功能变化 心肌能量代谢变化A
13、TP ATP 心肌超微结构变化基底膜部分缺失，质膜破坏， 肌原纤维结构破环，线粒体损伤5959功能代谢变化v 脑缺血-再灌注损伤的变化 能量代谢变化脂质过氧化反应导致能量生成障碍 氨基酸代谢变化兴奋性氨基酸减少 抑制性氨基酸增多脑水肿和脑细胞坏死 组织学变化6060防治的病生基础v减轻缺血损伤，控制再灌条件 低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙、高钾灌注 尽早恢复血流6161防治的病生基础v清除自由基脂质中：维生素E、A等 低分子自由基清除剂水相中：半胱氨酸、维生素C、GSH、 NADPH等6262防治的病生基础v清除自由基 低分子清除剂 酶性自由基清除剂SOD 、CAT等H2O2O2+O2._ 2H+O2._ +SODCAT2H2O22H2OO2+6363防治的病生基础v减轻细胞内钙超载*应用钙拮抗剂 维拉帕米6464防治的病生基础v应用中性粒细胞抑制剂羟基脲6565防治的病生基础v其他细胞保护剂 牛磺酸、金属硫蛋白 缺血预处理 缺血后处理6666The end 6767
