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1、 第十四章 流变学基础药物制剂的基本理论：一、药物溶液的形成理论二、表面活性剂三、药物微粒分散系的基础理论四、药物制剂的稳定性五、粉体学基础六、流变学基础七、药物制剂的设计中国新药杂志 2004年第13卷 第2期1. 流变学原理在药剂学中某些剂型的处方设计、质量评价以及原辅料质量标准中经常会运用。2. 评价半固体及液体的粘度的方法不断改进，一些制剂的流变参数与生物利用度及药效之间的相关性也已建立，流变学的原理的应用在日益扩大。主 要 内 容第一节 概述第二节 流变性质第三节 蠕变性质的测定方法第四节 流变学在药剂学中的应用第一节 概 述一、流变学的基本概念（一）流变学的产生和发展流变学rheo
2、logy，由美国化学工程师Bengham 1929年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉和综合而产生的边缘学科实验是研究流变学的主要方法之一新分支:如高分子材料流变学、断裂流变力学、土流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等 （二）流变学研究内容流变学：研究物质变形和流动的科学变形：物质在外力作用下其内部各部分 的形状和体积的变化弹性变形（elastic deformation） 变形塑性变形（plastic deformation）内应力：单位面积上存在的与外力相对抗的内力应 力：引起变形的作用力F除以作用面积A弹 性：除去外部应力时恢复原状的性质粘 性：是液体内部所存在的阻
3、碍液体流 动的摩擦力，也称内摩擦力粘 弹 性 物 质（二）剪切应力和剪切速度 表征体系流变性质的两个基本参数:剪切速度：速度梯度，单位s-1,以D表示剪切应力：使各液层间产生相对运动的外力叫 剪切力，在单位面积A上所需施加的力称为剪切应力，简称剪切力， 单位N.m-2,以S表示ABcadbFyyv+ vvD= dv/dy第二节 流变性质一切流体的流变性都可以用切变速度D与剪切力S之间的关系曲线来描述，这种关系曲线称为流变曲线（粘度曲线）。不同流变性的流体具有不同的流变曲线，根据流变曲线的不同，流体可以分为以下几种：一、牛顿流体二、非牛顿流体一、牛顿流动D D 为剪切速度为剪切速度S S 为剪切
4、应力为剪切应力曲线的特点：一条通过坐标原点的直线曲线的特点：一条通过坐标原点的直线S=F/A=S=F/A= D D =S/ D=S/ D即剪切应力即剪切应力S S与剪切速度与剪切速度D D成正比成正比-牛顿流动定律牛顿流动定律 粘度或粘度系数，是表示流体粘度的粘度或粘度系数，是表示流体粘度的 物理常数，是流变曲线斜率的倒数物理常数，是流变曲线斜率的倒数 单位单位PasPas( (SISI单位单位) )v牛顿流体：服从牛顿流动定律的液体 v牛顿流体的特点： 一般为低分子的纯液体或稀溶液在一定温度下，牛顿液体的粘度为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小二、非牛顿流动v非牛顿流体(nonNewt
5、onian fluid):不符合牛顿流动定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液、软膏以及固液的不稳定体系等v按非牛顿流体流动的曲线类型可分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动(一)塑性流动(plastic flow)交点屈服值：引起塑性液体流动的最低切变应力S0（致流值） SS0时，形成向上弯曲的曲线弹性形变，不流动SS0时，剪切速度D和剪切应力呈直线关系流动塑性液体的流动公式：D=(S-S0)/pl pl 塑性粘度 S在制剂中表现为塑性流动的剂型有：浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂在其它材料中表现：油漆、牙膏、泥浆等塑性流体的结构变化示意图产生原因：体系中粒子受到范德华力
6、或氢键作用在静置状态下形成立体网络结构，要使体系流动，就要破坏这些网状结构。(二)假塑性流动(pseudoplastic flow)SD没屈服值；过原点的凹形曲线流动公式：D=Sn/aa表观粘度剪切力增大，粘度下降，液体变稀0假塑性流体的结构变化示意图在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些亲水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。产生原因：大分子或溶胶粒子本身结构是不对称的，静止时有各种可能的取向，剪切力增大时，不对称粒子逐渐将长轴转向流动方向排列，减小了对流动的阻碍，表观粘度随之降低。剪切力越大，粒子取向作用越完全，体系的表观粘度就越小a =Sn/D(三)胀性流动(dilatan
7、t flow)没屈服值；过原点的凸形曲线a=Sn/D剪切力增大，表观粘度增加，液体变稠DS0胀性流体的结构变化示意图产生原因：静止时粒子排列紧密，但不聚结，粒子间的液层有润滑作用，因而流动阻力小，表观粘度低。切力的增加，许多粒子被搅在一起，液层原有的润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随之上升。a=Sn/D在制剂中表现为胀性流动的剂型为： 含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀粉混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等在其它材料中有：涂料、颜料等三、触变流动(thixotropic flow)环形曲线切力增加上行线切力降低下行线滞后面积： 上行线和下形线不重合DSv触变性随着剪切应力，粘度，剪切应力
8、消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象v衡量触变性大小的定量指标滞后面积DSv产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较长，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不重合DSv 触变流动的特点：塑性流体、假塑性流体、胀性流体中多数具有触变性药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁卡因注射液液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等其它材料：钻井泥浆、土壤A-牛顿流体 B-塑性流体 C-假塑性流体 D-胀性流体 E-触变性流体直线凹型曲线环形曲线凸型曲线四、粘弹性(viscoelasticity)v粘弹性高分子物质或分散体系具
9、有粘性和弹性双重特性 v应力缓和(stress relaxation)物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少的现象v蠕变性(creep)对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象（一）麦克斯韦尔（Maxwell）模型（二）福格特（Voigt）模型 （三）双重粘弹性模型 粘弹性的模型表示方法：三个主要测定途径： 测定使待测样品产生微小应变r(t)时所需的应力S(t) 测定对待测样品施加应力S(t)时所产生的应变程度r(t) 施加一定剪切速度时，测定其应力S(t)第三节 蠕变性质的测定方法具体测定方法：1.不随时间变化的静止测定法，即r0一定
10、时，施加应力S0（一点法） 只适用于牛顿流体的测定 一般用毛细管或落球粘度计2.旋转或转动测定法，对于胶体和高分子溶液的粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法） 旋转式、圆锥平板、转筒粘度计 粘度计介绍：一、落球粘度计原理：在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定 密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球 落下时的速度，可以得到试验液的粘度缺点：需要大量的澄明液体=t(b-1)B二、旋转粘度计 原理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进 行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得 产生的应力三、圆锥平板粘度计优点：锥角很小（3度），仅 需0.5-1ml少量样品第四节 流变学在药剂
11、学中的应用（P344）流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究具有重要意义（一）流变学在混悬剂中的应用v混悬剂静止状态时的剪切应力忽略不计，但振摇后把制剂从容器中倒出时存在较大的剪切速度v混悬剂在贮藏过程中若剪切速度小，则显示较高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性v混悬剂在振摇、倒出及铺展时能自由流动是形成理想的混悬剂的最佳条件v乳剂在制备和使用过程中经常会受到各种剪切力的影响，大部分乳剂表现为非牛顿流动v在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的流动性决定。体现在乳剂铺展性、通过性、适应性等方面v掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要相体积
12、比、粒度、粘度等（二）流变学在乳剂中的应用相体积比： 0.05，牛顿流动 流动性下降，假塑性流动塑性流动 接近0.74相转移，粘度 ，粒径粒径：粒径较大时，在同样的平均粒径条件下，粒度分布范围广的系统粘度低连续相粘度： 切变速度 粘度 （液滴间距离增大） 乳化剂类型、浓度（三）流变学在半固体制剂中的应用v半固体制剂的处方组成发生变化时可改变其流变性质v外界因素（如温度等）也对半固体制剂的流变性质有影响v具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计和制备工艺过程优化的关键流变学在药学中应用液体 半固体 固 体 制备工艺a.混合 皮肤表面上制剂的 压片或填充胶囊时 装量的生产能力铺展性和粘附性 粉体的流动 b.由剪切引 从瓶或管状容器中 粉末状或颗粒状 操作效率的提高 起的分散系 制剂的挤出 固体充填性 粒子的粉碎c.容器中的 与液体能够混合的 液体的流出 固体量 和流入d.通过管道输送 从基质中药物的释放 液体的制剂过程e.分散体系的物理 稳定性
