第11章 肾上腺受体阻断剂

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1、第十一章 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blocking drugs）又称抗肾上腺素药 (antiadrenergic drugs)。按其对受体的选择性可分为受体阻断 药和受体阻断药。 第一节 肾上腺素受体阻断剂按它们对受体亚型的选择性，分为: 1 、2 受体阻断药; 1受体阻断药; 2受体阻断药。 另外，按它们药代动力学特性及药物 作用时间，它们可分成: 短效类 长效类一、短效类酚妥拉明（ phentolamine ） 和妥拉唑啉（ tolazoline ） 【药理作用】能竞争性地、非选择性 地阻断 1及2肾上腺素受体。 血管： 1. 阻断血管平滑肌上1受体

2、，导致血 管舒张，血压下降。降压效应的产 生还与其直接舒张血管作用有关。2. 阻断突触前膜上的2受体 ，使负反 馈作用减弱，NA释放增加； 此时，因酚妥拉明的1受体阻断作用 的存在，使得NA的1激动作用不能 得以表现，而NA的激动却能充分显 现； 另外，2受体激动使骨骼肌等处 的血管舒张。因此，总体说来，对血 压影响的表现为血压降低。 心脏：因血压降低，反射性交感 兴奋，以及其阻断突触前膜2受体 ，阻滞负反馈调节作用；如此 ，综合结果是心脏的1激动，心 输出量增加。 外周阻力：降低外周总阻力。【临床应用】 1. 外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉 血管痉挛。 2. 用于静脉滴注去甲肾上腺素发生外

3、漏或拟肾上腺素药物过量导致的高 血压等。 3. 用于肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、术 前准备及骤发高血压危象的抢救。 在用于诊断时，要特别谨慎以免引起严重的低血压。 4. 用于其它药物无效的急性心梗及充血性心衰。 5. 感染、心源性、神经源性休克，在 补充血容量后，可单用，也与NA合 用，利用其 1受体激动效应，提高 心功能改善微循环。二、长效类酚苄明（phenoxybenzamine） 【药理作用】 非竞争性、非选择性受 体阻断剂。使NA-DRC的最大效应减低 ，非平行右移。 原因：酚苄明分子中的氯乙胺基乙撑亚胺 与受体形成共价键结合。作用特点：起效慢、作用强大而持久， 高浓度出现抗5-羟色胺及抗

4、组胺作用。【临床应用】 1. 外周血管痉挛性疾病， 2. 抗休克 （用于感染性、出血性及创 伤性休克，需先补充血容量）， 3. 治疗不宜手术嗜铬细胞瘤患者， 4. 治疗良性前列腺增生引起的排尿困难 ，此与阻断膀胱底部的受体有关， 但效果出现缓慢。 其它: 1受体阻断药有哌唑嗪，将在抗 高血压药中作详细介绍。 2受体阻断药有育亨宾，仅作为 工具药，用于药理学实验研究。第二节 -肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂是一类能与受 体激动药竞争受体并拮抗激动效应的 药物。【肾上腺素受体阻断剂的分类】某些肾上腺素受体阻断剂具有部分 激动作用（partial agonistic action)，即有内在拟

5、交感活性 ( intrinsic sympathomimetic activity，ISA )。 它的弱激动效应（ISA）常被其阻滞 作用所掩盖。证明ISA的实验及实验方法： 1）离体右心房自搏频率实验； 2）利血平化的在体动物，血压和心 率测定实验。 根据它们对受体亚型选择性以及是 否存在内在活性分类为： I 类 ：非选择性1、 2受体 阻断剂（非选择性受体阻断剂） Ia 类：无内在活性 普萘洛尔 Ib 类：有内在活性 吲哚洛尔 II类：选择性1受体阻断剂 IIa类：无内在活性 阿替洛尔 IIb类：有内在活性 醋丁洛尔 III类：、受体阻断剂 拉贝洛尔 【体内过程】 多数可口服，但生物利用度

6、低，个体 差异较大。如口服同样剂量的普萘洛 尔，血药浓度可相差425倍。主要受 其脂溶性、首过消除等影响。 分布广泛，某些药的血浆蛋白结合率 高；主要在肝脏代谢，经肾排泄，肝 肾功能不良者应调整剂量。 注意治疗剂量的个体化，应从小剂量 开始，以选择最佳剂量。【药理作用】1. 受体阻断作用1）心脏：对心脏具有抑制作用，1受体阻断药减慢窦性节律，减慢心房和房 室结传导，延长窦房结功能性不应期。2）血压：对正常人血压影响不明显，对高血压患者有降压作用且疗效可靠。3）支气管：使支气管平滑肌收缩，增 加呼吸道阻力，成为主要的副作用。 4）代谢： 肝糖原的分解与和2受体有关， 受体阻 断药和受体阻断药合用

7、可拮抗AD的升高 血糖作用 ； 脂肪分解与2 和3受体有关，受体阻断药 减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。不影响正常人的血糖水平，也不影 响胰岛素的降糖作用，但延迟用胰 岛素后血糖水平的恢复。在甲亢病人，其明显拮抗儿茶酚胺 的作用；抑制甲状腺素（T4）转变为三碘原 氨酸（T3）。5）肾素：交感神经兴奋，激动支配 调节肾小球球旁细胞功能的1受体， 导致肾素释放。因此，本类药物阻断 球旁细胞的1受体，能使肾素释放减 少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统功 能削弱，血压降低。2.膜稳定作用 某些受体阻断剂具 有局麻药的作用，此是本类药物具有 抗心律失常作用的原因之一，但该作用显效时所用量较高，已超过一般治

8、 疗剂量。3.内在拟交感活性（ISA） 某些受体 阻断剂具有一定的激动受体的作用， 但其内在活体常被其阻断作用所掩盖 。4.其他 如抗血小板聚集；减少房水 生成，降低眼压等。【作用机制】 组织、器官水平上的机制见相关章节。 抗高血压机制：1）阻断心脏的1，降低心排出量；2）阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突 触前膜2，抑制正反馈； 3）阻断中枢受体，使交感活性降低； 4）阻断肾小球旁器1 ，减少肾素分泌；5 ）促进前列环素生成，等。 分子机制：【临床应用】 1. 抗心律失常 对多种心律失常 有效，尤其是窦性心动过速及拟 肾上腺素药引起的心律失常。 2. 抗高血压 3. 抗心绞痛 4. 充血性心力

9、衰竭 5. 其他 甲亢及其危象【不良反应】 1.心血管反应 抑制心功能，选用具有 内在活性者，可减轻。 2.诱发或加重支气管哮喘 选用1受体 阻断药或具有ISA者，可减轻。 3.脂代谢 TG，HDL。 4.反跳现象 突然停药，某些症状加重。 应缓慢减量，直至停药。 5.其他 眼-皮肤综合症，幻觉、失眠、 抑郁等。 禁用于严重心功能不全、传导阻滞等。一、 1 、 2受体阻滞剂普萘洛尔（Propranolol）【药代动力学】口服吸收迅速而完全，12 h血药浓 度达峰值，90%与血浆蛋白结合，由于首关效应大，部分经肝脏而被 代谢，但其代谢物仍有一定活性。因血浆清除率较高，故t1/2较短。正常人 t1

10、/2为23 h，长期用药者可达36 h，肝 功能受损者可达30 h以上。【临床应用】 治疗高血压 降压作用维持时间长。 抗心律失常 用于窦性心动过速、室 上性心动过速、 心房扑动、心房颤动、 室性早搏、室性心动过速。减轻心肌梗死时并发的心律失常，由 于心肌缺氧减轻而使梗死范围缩小， 从而降低死亡率。 用于预激综合征、以及Q-T延长综合征引起的 心律失常。 用于洋地黄等药物引起的心律失常。 抗心绞痛 治疗慢性心衰及梗阻性肥厚型心肌病 其他【不良反应 】 可致窦性心动过缓、 房室传导阻滞、低血压、心力衰竭以 及诱发哮喘。对有病态窦房结综合征、房室传导阻 滞、支气管哮喘或慢性肺部疾患者应 禁用。对妊

11、娠后期患者宜停用本药。 近年发现长期应用本药对脂肪代谢、 糖代谢可产生不良影响，对高脂血症 、糖尿病者应予以注意。纳多洛尔（Nadolol）属长效非心脏选择性受体阻滞剂， 不具有膜稳定作用及内在拟交感活性 。本药不透过血脑屏障，故对中枢神 经作用不明显。 口服吸收较差，仅30%左右，t长达 1424 h。主要由肾脏排泄，肾功能 不佳时， t明显延长。主要用于治疗高血压、冠心病心绞痛 ，近年亦用于治疗心律失常，对室性 心律失常有效率约58%75%。口服给药 ，1次/天 ，即可。不良反应与普萘洛尔相似。由于它选 择性作用于1受体，可用于糖尿病和 哮喘，但剂量不宜过大。二、选择性1受体阻滞剂 美托洛

12、尔(Metoprolol)属心脏选择性1受体阻滞剂，其酒石酸盐片商品名为倍他乐可（betaloc）【临床应用】主要治疗高血压； 广泛用于冠心病、心绞痛、心肌梗死 ，发现可缩小梗死面积，降低死亡率 及减少再梗死发生率， 可减少致命性心律失常而受到重 视。它具有膜稳定作用，类似普 萘洛尔但较弱，对窦房结、房室 结的自律性和传导性有明显抑制 作用。 治疗心功能衰竭。【药代动力学】口服吸收迅速而完全，2 h达峰值水 平。t约3-4 h。在肝内代谢，肾脏 排泄，当肝、肾功能受损时， t会 延长，应调整用量。应用注意：对病态窦房结综合征、 房室传导阻滞、心力衰竭、血压过 低者慎用或不用。阿替洛尔（Aten

13、olol）具有很强的心脏选择性作用，但膜 稳定作用较弱。 口服吸收约50%，服后2-3h达峰值 ，t长达7h，主要由肾脏排泄，肾功能 不佳时，t显著延长。 抑制窦房结及房室结自律性，减慢 房室结传导，对希浦系统亦有抑制 作用。临床应用于治疗高血压；也用于治疗室性心律失常，减慢心 房扑动、心房颤动时的心室率，偶 有心房颤动转复成功报道。对室性 心律失常有效率各家报道不一，约 48%80%左右。 不良反应：基本与普萘洛尔相同。三、受体与受体阻滞剂拉贝洛尔(Labetalol） 又名柳胺苄心定 拉贝洛尔是四个立体异构体的混合物 ，为非选择性受体阻滞剂，兼有1 受体阻滞作用。其异构体地来洛尔(dile

14、valol)对外周2 受体有部分激动作用（有 ISA ）。其阻断受体作用是阻滞受体作 用的510倍。 口服或静注对高血压患者都有 降压作用，在降低血压和外周 阻力的同时，并不减慢心率， 对心输出量影响也较小。艾司洛尔(Esmolol) 超短效、选择性的受体阻断剂。 本药静脉注射后数秒钟即起作用，t 为9min，停药20min后血中药物已不 能检测到，这是由于本药在血液中迅 速水解而通过肾脏排泄。 抑制心脏窦房结、房室结的自律性 和传导性 ，提高缺血心肌致颤阈值。临床主要用于室上性心律失常，对心 房颤动、扑动除少数复律外，多数可 减慢心室率。因它具有减少心肌耗氧 量，对急性心肌梗死者，可能有缩小 心肌梗死面积的效果。 不良反应有低血压、轻度抑制心肌收 缩。对一般受体阻滞剂应用禁忌者， 据报道耐受良好。