临床病理学限选课课件总结

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1、Targeted therapyTargeted therapy在上两个世纪里，肿瘤治疗出现过两次飞跃:一次是Halsted提出肿瘤根治术另一次是Fish将化学治疗整合于根治术此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治疗出现 从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子病理学诊断为基础的综合性靶 向治疗对疾病的进一步认识: 分子病理学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子病理学肿瘤的基因类型 分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤发展。 1997年药物利妥昔单

2、抗(美罗华)和曲妥珠单抗(赫赛汀)被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始分子靶向治疗的靶点 细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成分子靶向治疗靶向治疗的特点： 与化疗相比，靶向治疗是以细胞在分子水平上的特征性改 变为靶点，发挥抗肿瘤作用，其作用更精确。如果把传统的放化疗 比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除” 。同时减少正常细胞的损伤，比化疗副作用小，易耐受。与化疗药物联合或与作用不同靶点药物联合，在一定程度上 可能起到增效作用。 目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向治疗的进一步研究和应用将大

3、大地改善恶性肿瘤患者的整体生存期和生活质量“分子靶向治疗， 分 子诊断，基因学及蛋白 学不再是未来的设想， 而是日常作决定必不可 少的组成部分。”美国临床肿瘤协会主席ASCO 2005个体化治疗每个患者的肿瘤组织通过蛋白质组学分析 基于患者的肿瘤的分子生物学特征制定特定 的治疗方案 结局:恰当的 治疗方案给予合适的患者治疗成功率增高患者避免遭受不必要的药物毒性靶向治疗新模式中病理医师的角色 要作出疾病的诊断 提供肿瘤的预后指标 靶向药物相应的分子靶点检测，为临床医师实施 靶向药物治疗提供依据。突显出在靶向治疗中病理医师与临床医师合作的重要性，为我国病理学注入了新的活力，开 辟了一个广阔的发展领

4、域。分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信 号传导。Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin AlemtuzumzbMabthera Herceptin Mylotarg Campath美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号 传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb CetuximabGlivec Iressa Arastin Erbitux格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀

5、埃比特斯 分子靶向药物的分类按药物作用靶点和性质分类：1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva2.抗EGFR的单抗： Erbitux3.抗HER-2的单抗： Herceptin4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec5.血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin6.抗 CD20的单抗： Mebthera7.IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW5418.mTOR激酶抑制剂：CCI-7799.泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib10.其他表皮生长因子受体（EGFR ） 表皮生长因子受体家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB

6、2), ErbB3, ErbB4。EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-和 HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受体配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。EGFR 信号通路EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活 化，从

7、而促进细胞周期的进程EGFR靶点的重要作用 *抑制细胞凋亡 *促进细胞增殖 *促进细胞的低分化 *促进血管生成 *促进细胞的转移和侵袭EGFR 在特定人类癌症中的表达情况Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997); Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshi

8、da (1997)50-90% 肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(Gefitinib, Iressa,吉非替尼) 、特罗凯 ( Erlotinib, Tarceva，埃罗替尼) 作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-

9、TK(表皮生长因子受体酪氨酸激酶)催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。 临床疗效：Iressa: 适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。客观缓解率 12-18%维持有效时间 3.2个月中位生存时间 6.5-7.6个月Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期 6.7个月 副作用： Iressa皮疹、腹泻、间质性肺病化学名：吉非替尼Gefitinib商品名：易瑞沙Iressa研究名：ZD1839 吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物 2003年5月被FDA批准单

10、药用于经含铂类或多西他赛方案化疗失败的晚期NSCLC 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂化学名：埃罗替尼erlotinib商品名：特罗凯 (Tarceva) 埃罗替尼 也是一种有效的、可逆的、选择性EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。 2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1 ）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生

11、长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。 临床疗效：适用转移性大肠癌。 1. 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。 2. 依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)的作用机制EGFR单克隆抗 体与EGFR胞外 部分结合，竞争 性抑制配体（ EGF、 TGF- ）与EGFR的结 合，从而阻断下 游的信号传导。HER2，又名HER2/neu，c-erbB-2，表皮生长 因子受体（EGFR）家族成员；

12、 原癌基因，位于17q21，编码相对分子量 185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体， 表皮生长因子样分子），在细胞表面表达； 通过参与信号传道通路的一系列活动影响细 胞的增殖与分化。 HER2基因 HER2癌基因的致瘤机制： 抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力 ； 促进肿瘤血管新生和淋巴管新生研究表明： 30以上的人类肿瘤中存在HER2基因 的扩增/ 过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子内膜癌 、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等; 2030的原发性浸润性乳腺癌有HER2 基因的扩增/过度表达。Her2 诱发肿瘤的机制 Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细 胞内，Her2基因

13、大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过 表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。 HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患者的中位生存期HER2 阳性8-10个月 HER2 阴性17-22个月Slamon DJ et al. Science 1987;235:177822005年St. Gallen国际治疗指南 乳腺癌危险度分级低度中度高度淋巴结1 +(13)2+(13)1 +( 3)2pT（cm）2 伴21病理分级1或 2 31瘤周脉管或 +1HER2或 +1 2 +1 年龄35或3512005 St Gallen 指南乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2阳性即做为

14、高风险因子加以考虑 Goldhirsch et al 2005CMF, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil预后评估 预后差 疗效预测 从赫赛汀的治疗中最大获益 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMFBcr-Abl酪氨酸激酶抑制伊马替尼 （Imatinib,格列卫 Glivec,STI-571） 作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。 临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤

15、。83例干扰素耐药/不耐药的CML 慢性期患者观察 140mg，d1 治疗的全部73例获得完全血液学缓解300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解 副作用：皮疹、腹泻。格列卫GIST治疗革命 86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的 突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗 效果也有关 格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产 物抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗 带来了革命性的变化，成为公认的GIST一 线治疗药物 GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SDPR）90%, 其中PR为87%（2）KIT外显子9突变患者：受益率70%，其中PR48%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人 （4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40% ASCO 2005基因型可指导Glivec的治疗剂量 外显子外显子9 9突变的患者应用突变的患者应用GlivecGlivec治疗的剂量应为每日治疗的剂量应为每日800mg800mg 。