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1、【研发名】 AZD9291 【药物名】 Osimertinib 【商品名】 Tagrisso 【美国上市时间】 非小细胞肺癌， 2015年 11 月 13日【类 别】抑制剂 【靶点】 EGFR 【分子结构】化学式：C28H33N7O2?CH4O3S分子式： N-(2-2dimethylaminoethyl-methylamino-4-methoxy-5-4-(1-methylindol -3-yl)pyrimidin-2ylaminophenyl)prop-2-enamide mesylate salt分子结构：分子量： 596 g/mol 【生产公司】 AstraZeneca Pharmac
2、euticals 阿斯利康 【购买地】 美国【剂型和规格】口服片剂，两种剂量： 80mg和 40mg 。80 mg 药片：米色，椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ 80”和反面平坦和可得 到 30 片瓶(NDC 0310-1350-30) 。40 mg 药片：米色，圆和双凸片在一侧标记有“AZ 40”和反面平坦和可得到20 片瓶(NDC 0310-1349-30) 。 【本质】AZD9291 含 40或 80 mg Osimertinib，分别等同于 47.7 和 95.4 mg Osimertinib 甲磺酸盐。 在片芯中无活性成分是甘露醇，微晶纤维素， 低取代羟丙基纤维素和 硬脂酰富马酸钠。
3、片涂层由聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石，氧化 铁黄，氧化铁红和氧化铁黑组成。【作用机理】AZD9291 是表皮生长因子受体 (EGFR) 的激酶抑制剂，可逆性结合EGFR(T790M， L858R和外显子 19缺失)。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型，AZD9291表现出 对 NSCLC 系窝藏 EGFR 突变(T790M/L858R ，L858R ，T790M/外显子 19 缺失，和外 显子 19 缺失)和，至较低程度， 野生型 EGFR 扩增抗肿瘤活性。在 AZD9291口服 给药后血浆中曾被鉴定出两种活性代谢物(AZ7550和 AZ5104)与 AZD9291有相似 抑制性。
4、AZ7550显示与 AZD9291 具有相似疗效，而AZ5104显示对外显子 19 缺 失、T790M突变体( 约 8-倍) 和野生型 ( 约 15- 倍)EGFR有更强的疗效。在体外， AZD9291 在临床相关浓度还抑制HER2 ，HER3 ，HER4 ，ACK1 和 BLK的活性。 【适应症和用途】AZD9291 是一种激酶抑制剂，适用于EGFR T790阳性突变的晚期非小细胞肺癌患 者。此适应症是根据肿瘤反应率和反应时间在加快审批程序下被批准。 【用法用量】患者选择： 用 AZD9291 开始治疗前确诊患者肿瘤标本中存在T790M EGFR 突变。 推荐计量方案： AZD9291 的推
5、荐剂量是 80 mg片每天 1 次直至疾病进展或不可接 受毒性。 AZD9291 可与食物同时服用也可不与食物同时服用。值得注意的是，如有缺失一 剂量的 AZD9291 ，无需增加额外的剂量，下一剂量根据时间表来服用就可以了。有吞咽固体困难的患者给药： 可将片剂溶解在 4 汤勺（约 50mL ）的非碳酸水中。 搅拌直至片剂被完全溶解， 待溶解后立即饮用或通过鼻烟管给药。制备过程中禁 止压碎、加热或是超声。 并用 4-8 盎司水来冲洗容器病立即饮用或是通过鼻烟管 给药。对不良反应的计量调整：表 1. 对 AZD9291 推荐的计量调整 靶器官不良反应a剂量调整 肺间质性肺病（ ILD）/ 肺炎永
6、久终止给药心脏在失少 2 次分开的 ECGsbQTcf不给药直至 QTc间期低于 481m sec 或回复至极基线，如基线 Q Tc481msec,而后在 40mg剂 量恢复 QTc间期延长有威胁生命心率不齐的体征 / 症状永久终止给药无症状，从治疗前 LVEFc低于 10% 和低于 5 0% 4 周不给药。 如果改善至基线 LVEF恢复； 如 为改善至基线，则永久终止给 药 症状性充血性心衰永久终止给药其他3 级或更高不良反应永久终止给药 如 3 周内改善至 0-2 级在每天 80mg或 40mg恢复 如 3 周内无完善永久终止给药注： a: 按照美国国家癌症研究所对常见不良事件常用语标准版
7、本4.0(NCI CTCAE v4.0)b:ECGs= 心电图 c： LVEF= 左室射血功能f ：QTc=QT间期对心率矫正 【储存方法】AZD9291 瓶贮存温度为 25C(77F)，外出允许温度为 15-30C(59-86F)。 【禁忌症】无。 【警告和注意事项】（1）间质性肺疾病（ ILD）/ 肺炎： 在临床试验中有3.3%的患者出现间质 性肺疾病（ ILD）/ 肺炎的症状。一旦确诊为间质性肺疾病（ILD）/ 肺炎，则永久 停止给药。（2） QTc 间期延长： 需要对之前出现过 QT间期延长或存在 QT间期延长趋 势的患者以及服药后出现QT间期延长的患者进行心电图、电解质监控。根据患
8、者的实际情况进行用药调整：暂停给药、剂量调整或是终止给药。（3）心肌病变： 在临床试验中有1.4%的患者出现心肌病变的症状。在开 始接受 AZD9291治疗前以及治疗中每3 个月进行一次左心室射血分数 （LVEF ）的 评估。当射血分数从治疗前降低10% ，并低于 50% 时，暂停给药。对症状充血性 心脏衰竭或持续性无症状左室功能障碍的患者，永久停止给药。（4）胚胎-胎儿毒性： 忠告妊娠期妇女 AZD9291具有潜在的胎儿毒性，忠 告具有生殖潜能的女性在接受AZD9291 治疗期间和治疗后 6周内需采取有效的避 孕措施。忠告有生殖潜能男性对治疗后4 个月内需采取有效的避孕措施。【不良反应】药物
9、的不良反应包括：间质性肺疾病、QTc间期延长。最常见不良反应(25%) 是腹泻，皮疹，干皮肤，和指甲毒性。【在特殊人群中的使用】（1）妊娠期用药： 如妊娠期间服用AZD9291 或服用 AZD9291 后处于妊娠期，则 应忠告患者 AZD9291对胎儿存在潜在危害。（2）哺乳期用药：因为在对哺乳喂养婴儿来自AZD9291 严重不良反应潜能， 忠 告正在哺乳妇女用AZD9291治疗期间和最后剂量后共2 周不要哺乳喂养。（3）儿童用药： 尚未确定在儿童患者中AZD9291 的安全性和有效性。（4）老年人用药： 开拓性分析提示65 岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较 3 和 4 级不良反应发生率较
10、高 (32%相比 25%) 和对不良反应调整更频 (23%相比 17%)。（5）肾受损者用药： 未进行专门临床研究评价肾受损对AZD9291 药代动力学的 影响。根据群体药代动力学分析，在有轻度 肌酐清除率 (CLcr)60-89 mL/min 或中度 (CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者 (CLcr 30 mL/min)或肾病终末期没有AZD9291的推荐剂量。（6）生殖潜能的女性和男性：忠告生殖潜能女性用AZD9291治疗期间和最后剂 量后共 6 周使用有效避孕；忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者AZD9291期间和最 后剂量后共 4 个月使用有效
11、避孕。（7）肝受损者用药： 未进行专门临床研究评价肝受损对AZD9291 药代动力学的 影响。根据群体药代动力学(PK) 分析，在有轻度肝受损患者 总胆红素 正常的 上限(ULN)和 AST 1 至 1.5 倍 ULN间或总胆红素 1.0 至 1.5 倍 ULN间和任何 AST 建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对AZD9291无推荐剂量 【药物相互作用】未曾用 AZD9291与 CYP酶和转运蛋白的抑制剂， 诱导剂或底物进行药物相互作用 研究。其他药物对 AZD9291的影响：强 CYP3A 抑制剂：避免 AZD9291 与强 CYP3A 抑制剂的同时给药， 包括大环内酯类 抗生素 (
12、 如，泰利霉素 telithromycin)、抗真菌药 (如，意曲康唑 itraconazole)、 抗病毒药 ( 如， 利托那韦 ritonavir)、 奈法唑酮 nefazodone 。 因为强 CYP3A 抑制剂的同时使用可能增加AZD9291 血浆浓度。 如无其他另外存在， 严密监视患者对 AZD9291的不良反应。强 CYP3A 诱导剂： 避免 AZD9291 与强 CYP3A 诱导剂的同时给药 (如，苯妥英钠phenytoin 、利福平 rifampicin 、卡马西平 carbamazepine 、圣约翰草 St. Johns Wort) 因为强 CYP3A 诱导剂可能减低 AZD9291 血浆浓度。AZD9291 对其他药物的影响： 避免的同时给药 AZD9291 与药物是 CYP3A ，乳癌耐药性蛋白 (BCRP) ，与 CYP1A2 有狭窄治疗指数的敏感底物，包括但不限于芬太尼 fentanyl 、 环孢霉素 cyclosporine 、奎尼丁 quinidine 、麦角生物碱 ergot alkaloids 、苯妥英钠、卡马西平，因为AZD9291 可能增加或减低这些药物的血浆浓度。更多药品相关信息请微信搜索“zl 知道”公众号
