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1、第十一章第十一章 单单 基基 因因 遗遗 传传 病病是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。生物化学是研究体内各个生理反应的化学 本质；遗传学是研究遗传与变异，是通过 变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体 内的各种生物化学变异及其生理学结果。 生化遗传病分为两大类： 1、分子病(molecular disease)是指由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量的异常,直接引起机体功能障碍的一类疾病。 包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等 2、 遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病） 血红蛋白病 血浆蛋白病 酶
2、蛋白病 受体蛋白病 膜转运体蛋白病血 红 蛋 白 病Hemoglobinopathy人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始 1866年 胎儿血红蛋白与成人不同 1925年 地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作 珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血 1904年 一黑人血液中发现了镰形红细胞 1910年 一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血历 史 沿 革1917年 发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰 变 1927年 发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复 原貌 1949年 Linus Pauling等发现正常血红蛋白和镰形血
3、 红蛋白电泳速率有异，发表了镰形红细胞贫血 一 种分子病论文 1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取 代。 全世界异常血红蛋白携带者有全世界异常血红蛋白携带者有1 1亿多人亿多人历 史 沿 革 一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制： 血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。 （一）正常血红蛋白分子结构和发育演变： 血红蛋白分子由一对类()和一对类(、)链组成的四聚体(每一亚基含一血红素) 6种不同的珠蛋白链组成6种不同的血红蛋白： Hb Gower1 22 胚胎早期 Hb Gower2 22 H
4、b Plrtland 22 HbF 22 胎儿期(8周-出生) HbA 22 成人,其中HbA占97 HbA2 22 珠蛋白在发育中的消长非常协调(图7-3),成对组成血红蛋白四聚体。人类血红蛋白的分子结构血红蛋白 （hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白 （globin）类链 （, , ）类链（, , , ）组成人 类6种血 红蛋白0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 80 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8MonthsMonths1001008080606040402020Percentage of Percentage of globinglobin sy
5、nthesis(%) synthesis(%)DevelopmentDevelopment of Hemoglobinof Hemoglobin 图8-3 1 1 2 2 1 15 35 316pter-p13.316pter-p13.31 31 32 99 100 1411 31 32 99 100 141Hemoglobin Alpha ChainHemoglobin Alpha Chain11p15.511p15.5 GG A A 1 1 5 35 3Hemoglobin Beta ChainHemoglobin Beta Chain1 30 31 104 105 1461 30 31
6、104 105 146 二、珠蛋白基因的结构(图9-5）及表达 珠蛋白基因簇(和基因),位于16p13(图9-4),总长 30kb,其中每个基因有3个外显子和两个内含子(分别 为95bp和125bp) 珠蛋白基因簇(、)位于11p15(图9-5),总长 70kb,每个基因也有3外显子和两个内含子(分别为 850bp和130bp) 珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育中的表达次序完全一致。 （三）血红蛋白变异体与血红蛋白病: 1、血红蛋白变异体： 多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速度；图7-5 是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋白分子结构可 以缩写表示： HbA2A 2A HbF2
7、A 2F 异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸 位置： 2A 26缬或2 26谷缬 （1）单个碱基置换：最多见,如HbS HbGChinese(20谷谷胺）：GC HbS( 6谷缬）：AU 2.终止密码突变：肽链延长,如Hb Constant Spring 3.无义突变：肽链合成提前终止 4.移码突变：缺失或插入不是3个或3的倍数而是1或2个碱基移码突变 5.密码子的缺失和插入：Hb Lyon是由于链第1718位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的丢失。 6.融合基因两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果（图
8、7-6） 2、血红蛋白病： 是由于珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发生异常所致。 临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。 （1）镰形细胞贫血症： 是由于链第6位谷氨酸（HbA)缬氨酸(HbS) AR遗传 纯合子患者：SS ，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床症状严重：血管阻塞引起不同部位异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。 杂合子： AS ；不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变称为镰形红细胞性状； 可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图7-8）Sickle Cell Disease (Sickle Cell Dise
9、ase (HbSHbS) )MissenseMissense Mutation Mutation镰形细胞贫血（Sickle Cell Anemia）Sickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease发病机制及临床表现AR，血红蛋白链第6位谷氨酸被 缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况 下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血 红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。 Sickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseOO2 2HbAHbAHbSHbSSickle Cell Disea
10、seSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease纯合子症状严重，由于 镰变引起血粘度增高，产生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、脑血栓等，另有严 重溶血性贫血及脾肿大等症 状。杂合子不表现临床症状 ，可以引起红细胞镰变，称 为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。问题：什么是HbC，HbM，Hb Bristol? HbS怎样治疗？如何产前检测HbS？Sick
11、le Cell Anemia (Sickle Cell Anemia (HbSHbS): code 57): code 57MstMst: CCTNAGG: CCTNAGG A A: CCTG: CCTGA AGGAGGGAG S S: CCTG: CCTGT TGGAGGGAGSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease （2）HbC病 是由于链第6位谷氨酸（HbA)赖氨酸(HbS) AR遗传； 纯合子患者：CC 呈轻度溶血性贫血，肝脾肿 杂合子： AC 无临床症状 HbC( 6谷赖）与 HbS( 6谷缬）： 都属于等位变异，都是珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这
12、两个珠蛋白基因称为真等位基因； 同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代异等位基因，如HbC( 6谷赖）与HbMsaskatoon ( 63组酪） 3、HbM 遗传性高铁血红蛋白血症： AD；患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。 已知高铁血红蛋白血症有： HbMsaskatoon ( 58组酪）、HbMHydepark( 92组酪） HbMlwate ( 63组酪）、HbMMilwaukee ( 63缬谷） 4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病： AD；由于链第67位缬氨酸（HbA)天冬氨酸(HbS) ，导致血红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体溶血性贫血。 主要临
13、床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，又称先天 性Heinz小体溶血性贫血。 已知有不稳定血红蛋白病有90余种。 三、珠蛋白生成障碍贫血： 又称地中海贫血综合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。 凡是由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成障碍性贫血； 凡是由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成障碍性贫血。 或珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型： 1、地中海贫血： 珠蛋白基因缺失缺陷使链合成减少,或类链过剩,导致溶血性贫血。 每条16号染色体上有两个基因,完全不能合成链(缺失两个基因)的称为0地贫(地贫1，-);尚能合成部分链(缺失1个基因)的称为+地贫(地贫2，-), 0+A,可形成多种基因型和临床类型(表9-3) 根据患者丧失功能的基因的数目不同， 珠蛋白生成障碍性贫血有下列4种临床类型（图7-10） 表9-3 地中海贫血的类型名称名称( (临临临临床床类类类类 型型) ) 基因型基因型缺失基因缺失基因( (基因基因 型型) ) 链链链链合成合成水水肿肿肿肿
