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1、中西医结合治疗哮喘中西医结合治疗哮喘u哮喘的诊断和分级u中西医结合治疗哮喘u问题与展望内容提要u哮喘的诊断和分级内容提要哮喘是一种常见病，多发病， 严重影响患者的生活在一年中，因 哮喘而需要住 院或急诊诊治疗疗 的患者 33%因哮喘而失去 就业业机会的患者58%因哮喘而无法进进行 运动动和休闲闲活动动 的患者 79%因哮喘而有睡 眠障碍的患者68%因哮喘而改变变自己 原来生活方式 的患者 63%因哮喘而无法进进行 正常的体力活动动 的患者 74%Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2) 263-268目前,全球范围的哮喘控制现状不容 乐观Pr
2、esented from ERS07, ATS07, ATS0840.65047.4020406080100控制或 ACT25分未控制或 ACT每月2次，但30%重度持续 （第4级）每日有症状 频繁出现 体力活动受限 经常出现夜间哮喘症状 FEV130%病情严重程度的分级支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志 2008,Vol.31,No.3临床特点轻度中度重度危重气短步行、上楼时稍事活动休息时 体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句单词单字不能讲话精神状态可有焦虑，尚安 静时有焦虑或烦燥常有焦虑、烦躁嗜睡或意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常30次/min 辅助呼吸肌活动及三凹
3、征常无可有常有胸腹矛盾运动哮鸣音散在，呼气相末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱、乃至无脉率（次/min）100100120120脉率变慢或不规则奇脉无，10 mmHg可有，1025 mmHg常有，25 mmHg无，提示呼吸肌疲 劳 使用2激动剂后PEF预 计值或个人最佳值%80%60%80%60%或100 L/min或作用时间 2 h PaO2(吸空气,mmHg)正常60 60 PaCO2(mmHg)454545 SaO2（吸空气,%）95919590pH降低 支气管哮喘防治指南,Chin J Tuberc Respir Dis, March 2008,Vol.31,No.3哮喘急性发作时病情严重程
4、度的分级哮喘严重程度既涉及疾病本身的严重性，也涉及其对治疗的反应哮喘严重程度既涉及疾病本身的严重性，也涉及其对治疗的反应根据临床控制水平对哮喘进行分类临床特征控 制部分控制（任何1周出现以下任何一项表现）未 控 制白天症状无（2次/周）每周2次任何1周出现 部分控制的表 现3项活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次 需要急救治疗/缓 解药物治疗无（2次/周）每周2次肺功能（PEF或 FEV1）正常80%预计值 或个人最佳 值（若已知）急性加重无每年1次任何1周有1次GINA 2008 小 结分期和分级是哮喘诊断中的一项重要内容完整的诊断应包括疾病诊断 如：支气管哮喘 分期 如：急性发作期（
5、重度）分级 如：未控制所有的哮喘患者诊断均应包含上述三项支气管哮喘防治指南,Chin J Tuberc Respir Dis, March 2008,Vol.31,No.3u中西医结合治疗哮喘内容提要哮喘治疗模式：评 估 哮喘控制水平第一步哮喘治疗模式：评估、治疗GINA2008指南指出：哮喘治疗的目标是达到并 维持临床控制治 疗 以达到哮喘控制第二步第一步评 估 哮喘控制水平第1级第2级第3级第4级第5级GINA 2008: 治疗分级哮喘教育 环境控制 按需使用速效 2-激动剂按需使用速效2-激动剂控制药物选择选择一种选择一种加用一种或更多加用一种或两种 低剂量ICS低剂量ICS 加LABA
6、中或高剂量ICS 加 LABA口服糖皮质激素 (最低剂量) 白三烯调 节剂中或高剂量ICS白三烯调节剂抗-IgE治疗低剂量ICS 加白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS 加缓释茶碱降级升级ICS: 吸入糖皮质激素 LABA: 长效2-激动剂不建议规律使用短效或长效2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素监测以维持控制u通常情况下，患者应该在初次就诊后1-3月复诊， 以后每3月复诊1次。一旦出现加重，应在2周-1月 内就诊u为维持控制，并确立最低阶梯和治疗剂量，以达到 花费最小化和安全性最大化，必须进行连续监测u每次随诊时作ACT评分、检查用药情况和告知避免 危险因素GINA 2006u患者必须达
7、到并维持哮喘控制3 3个月个月，才可在确保维持哮喘控制的情况下，考虑寻求最低级别控制治疗u逐步减少控制用药的剂量，以明确维持哮喘控制所需要的最低有效剂量降级治疗GINA 2006减量治疗原则u当联合使用ICS和LABA达到哮喘控制，并维持至少3个月时：最佳的减量方案是将激素剂量减少约50，并继续使用长效2受体激动剂 如果仍能维持控制，可以进一步减少激素剂量，直至激素剂量减少至最低有效维持剂量时，才可考虑停用长效2受体激动剂也可考虑将联合治疗减为每日一次GINA2006 revised. www.ginasthma.org1 、受体激动剂1.1 受体分类及受体激动剂作用机制 肾上腺素受体(简称受
8、体)激动剂治疗哮喘有着 悠久的历史，我国早在五千年前就采用麻黄碱治 疗哮喘。研究表明，人支气管平滑肌的受体不 受交感神经支配，而受循环儿茶酚胺的调节。支 气管受体两个亚型，即1和2受体，主要为2 受体。受体广泛分布于呼吸道内的不同效应细 胞上，调节着呼吸道多方面的功能。当呼吸道 受体激动时可产生多种有利于平喘的作用。1.2 受体激动剂的分类及临床应用 受体激动剂大多是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚 胺环上的羟基的位置与作用持续时间有关，改变 羟基的位置或加上其他基团，可防止单胺氧化酶 (MAO)的破坏作用，延长作用时间，而氨基末端 的结构与药物对受体的选择性有关，其取代基 越大，对受体的选择性就越强
9、。而儿茶酚环被 水杨醇环取代，可防止被肺组织中的儿茶酚氧 位甲基转移酶(COMT)和肠道中的硫酸激酶所 灭活。2 受体激动剂分短效2 受体激动剂（SABA） ，如沙丁胺醇（舒喘灵、喘乐宁），成人喷2下/ 次（共180 g）、3次/d4次/d，可有效治疗哮喘 急性症状，也可即时预防运动不当引起的哮喘， 同类的还有硫酸特布他林雾化吸入剂（博利康尼 、喘康速）。长效2 受体激动剂（LABA）有福莫特罗、 沙美特罗等，需要指出的是并不推荐使用LABA 单药治疗，可用固定剂量的LCS加LABA联用， 以降低LCS的用量。该类药物副作用有震颤、焦虑、失眠、头痛、 心悸、发热感、出汗等，短期反复使用可致快速
10、 耐受现象，甲亢、高血压、动脉硬化、心绞痛等 病的患者禁用。2 抗胆碱能支气管扩张剂长期以来一直认为自主神经系统支配着气管的舒 缩反应。其中有一类叫做胆碱能神经系统，是引 起人类支气管痉挛和气道粘液分泌的主要神经系 统。气道胆碱能神经系统包括胆碱能神经、神经 递质乙酰胆碱和胆碱能受体三个方面。当胆碱能 神经兴奋时，其末梢释放乙酰胆碱，使用于效应 器(如气道平滑肌、腺体等)上的胆碱能受体，从 而出现一系列功能变化，如心率减慢、血管舒张 、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌收缩及腺体 分泌增加等。抗胆碱药就是一类能与胆碱受体结合，妨 碍或阻止胆碱能神经递质或拟胆碱药与受 体相结合，从而产生抗胆碱作用的
11、药物。 胆碱能受体分为两类，即毒草碱受体(M 受体)和烟碱受体(N受体)。作为支气管扩张剂而应用于临床的抗胆碱药，主 要作用于M胆碱能受体，本质上是抗毒草碱能 药物。抗胆碱药物是通过拮抗支气管末端中丰富 的副交感神经而起作用的，副交感神经是对有害 刺激引起反射性支气管收缩的原因，抗胆碱药在 临床上应用的历史很长。早在17世纪，印度就有 吸入曼陀螺的烟雾来治疗哮喘的记载。20世纪初 ，各种拟肾上腺药物所代替。但近年来，抗胆碱 药又重新受到重视，且出现了一些新合成的抗胆 碱药，其选择性更强，毒副作用更少。目前常用的药物有异丙托溴胺雾化剂（爱喘乐） 、噻托溴胺干粉剂（思力华）以及异丙托溴胺和 沙丁胺
12、醇的复方气雾剂（可必特）等，此类药物 的支气管扩张作用弱于2 肾上腺素受体激动剂 ，对夜间发作的哮喘疗效较好，适用于急重症哮 喘及因颤抖、心悸等不宜应用2 肾上腺素受体 激动剂的哮喘患者。由于这类药物对M受体的选择性较差，剂量过 大会引发一系列的副作用如口干、瞳孔散大、皮 肤潮红等。3 茶碱由于茶碱既没有2受体激动剂所具有的快速支气 管扩张作用，也没有皮质激素那样强大的抗炎作 用，而且有非常显著的不良反应，很多国家把茶 碱作为一种辅助治疗，美国NIH和WHO哮喘防治 创议(GINA)将茶碱仅列为第二线的辅助治疗药物 。但很多临床研究显示，应用缓释型茶碱可有效 控制哮喘症状和改善肺功能，由于它持
13、续时间长 ，因而在控制夜间哮喘中十分有益，在一些国家 ，茶碱被推荐用于哮喘长期治疗的较早阶段。该类药物主要应用的有茶碱缓释剂、氨茶碱等， 作用机制是通过抑制磷酸二酯酶活性，使细胞中 的CAMP水平增高而发挥平喘作用。要注意的是 此类药物在临床使用时需作血药浓度监测，以防 止药物在体内蓄积中毒。近来研发了一种磷酸二酯酶 4（PDE 4）抑 制剂，在多种离体动物实验中发挥抑制作用，包 括抑制细胞因子的合成、细胞增殖和趋化、炎性 介质的释放等，而且对动物模型的在体气道炎症 也有明显的抑制作用，有望在今后的哮喘治疗中 发挥重要的作用。4 糖皮质激素目前，糖皮质激素是哮喘治疗中最有效的抗炎药 物，研究证
14、实它能改善肺功能，降低气道高反应 ，缓解症状，减少急性发作的频率和减轻严重程 度，改善生活质量。由于吸入性皮质激素的出现 ，已使哮喘的治疗发生了巨大的变化，现居为慢 性哮喘患者治疗的主要方法。1997年NIH出版的 哮喘防治指南指出，凡需不定期吸入支气管扩张 剂来控制症状的所有病人，均应推荐常规使用包 括吸入性糖皮质激素在内的抗炎治疗。近年逐渐应用增多的ICS与吸入长效2受体激动 剂（LABA）联合疗法，主要有氟替卡松加沙美 特罗（舒利迭）、布地奈德加福莫特罗（信必可 ）等复方干粉吸入剂（DPI）。临床前期的研究 表明LABA和LCS在分子、受体和细胞水平上有 互补作用，临床研究也显示联合疗法
15、增强了对中 、重度哮喘的控制，并减少了中度哮喘者吸入激 素的剂量，对轻度持续哮喘者，联合疗法也可用 来加强症状的控制，最终减少吸入激素的剂量.值得注意的是新型ICSs经较长时间的治疗 ，可引起儿童生长迟缓，其他不良反应还 有皮肤青肿变薄、髋部骨折等，儿童使用 高剂量氟替卡松可引起肌病，另外使用气 雾吸入器，可引起口腔念珠菌病和发音困 难，也可能引发骨质疏松。5 色甘酸钠和奈多罗米钠糖皮质激素因其有强效的抗炎活性，故为治疗哮 喘的首选药物，但长期应用可出现明显的甚至是 不可逆的副作用，尤其对儿童。而且还有一部分 哮喘患者对激素不敏感，这就促使人们不断探索 新药来完善哮喘的治疗。Altoungen
16、等于1965年 首先人工合成色甘酸钠(SCG)，并于1968年应用 于哮喘的治疗。其后又合成与SCG具有类似作用 的色甘酸二钠(DSCG)。20世纪80年代，具有更 强药理作用的奈多罗米钠(NED)问世，为此类药 物的临床应用开辟了更加广阔的前景。6 炎症介质拮抗剂6.1白三烯介质拮抗剂 哮喘是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为 特点的慢性炎症性疾病。研究表明，有很多细胞 因子和炎症介质参与其中，其中白三烯(LT)是一 个强效的炎症介质，无论体内、体外实验。白三 烯引起的反应酷似哮喘的病理生理特征，如半胱 氨酰白三烯(cysLT)可收缩气道平滑肌，增加微血 管通透性，刺激粘液分泌，降低粘膜纤毛清除功 能，募集嗜酸性粒细胞到气道等。目前认为白三烯介质拮抗剂是治疗哮喘最 有效的介质拮抗剂。虽然有人对抑制是某 一种脂类介质是否起到抗哮喘作用持保留
