法规符合性管理

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1、法规符合性管理法规符合性管理 工作单位：拜耳医药保健有限公司工作单位：拜耳医药保健有限公司1目 录1.法规符合性管理的必要性和前提条件 2.法规符合性管理部门的设置 3.法律法规的查询 4.企业的法规符合性 1) 质量管理体系的法规符合性 2) 技术管理文件的法规符合性 3) 与产品注册直接相关的技术标准的管理 技术标准的编制、审核及批准 注册文件及其编制 变更前的审批或备案 技术标准的履行 生产工艺和处方 产品的质量标准 原辅料的质量标准及其采购 直接接触药品的包装材料的质量标准和采购 重大质量事故的报告及产品的召回2 必要性合法运营药品生产企业的最基本要求 前提条件 在公司的管理层面上设立

2、相应的职能部门 对工作职责进行分工 各部门既要各负其责，又要密切合作 法规符合性管理的必要性和前提条件3设置的典型部门可能有：法务部 产品注册事务/法规事务部 政府事务部 质量管理部 GMP符合部 物流管理部 需要建立有效的制度随时搜寻政府新颁布的各种药事法规，例如：由 不同的职能部门定期查询与其工作职责相关的官方网站，如SFDA、北 京市药监局、广东省药监局、海关总署的官方网站等。在得到了政府新发布的法规后，要尽快确定责任部门， 由该部门建立 相应的公司内部制度，保证对新法规的贯彻和执行。法规符合性管理部门的设置 4对于新建企业，需要搜集到政府历年颁布的所有仍然有效的法规。如何在SFDA的官

3、方网站中查询到目前仍然适用的法律、法规文件？ 登陆 点击 “法规文件” 法律法规的查询15在输入检索词的对话框内， 输入正确的关键词，点击“ 搜索”，即可查询到符合该 关键词条件的所有相关法律 法规文件的汇总。或点击 “药品管理法”、“药 品管理法实施条例”、“局令” 、“规范性文件”、“工作文件 ”、“其他”等，即可查询到按 此分类的相关法律法规文件 的汇总。也可以点击该处的相关年度 ，即可迅速地查询到该年度 颁布的所有法律法规文件。法律法规的查询26例如：在键入检索词“药品生产质量管理规范“后，会查询到90余篇法规文件 的清单； 在键入检索词“变更申请“后，会查询到30余篇法规文件的清单

4、； 在键入检索词“稳定性研究“后，会查询到20余篇法规文件的清单； 在键入检索词“药品包装材料“后，会查询到20余篇法规文件的清单。因此，只要选择合适的检索词，再组合不同的检索词进行多渠道搜索 ，就会把政府曾经发布过的所有法规搜寻到，再把仍然有效的法规文 件下载打印，就会成为制定公司内部制度最基本的参考资料。法律法规的查询37总原则在建立企业内部的质量管理系统时，一定要保证法律法规相关条款的要求在公 司的制度中有所体现和规定。至少需要参考的法律法规或工作文件： 由人大常委会颁布的法律, 如 药品管理法 由国务院颁布的行政法规，如 药品管理法实施条例 反兴奋剂条例 由国务院药品监管部门颁布的规章

5、， 如 药品注册管理办法 进口药品管理办法 药品召回管理办法 直接接触药品的包装材料和容器管理办法 药品生产质量管理规范 由国务院药品监管部门颁布的规范性文件，如 关于印发药用辅料生产质量管理规范的通知 药品生产质量管理规范附录 由国务院药品监管部门颁布的工作文件， 如 关于推动药品生产企业实施药品质量受权人的通知 关于颁布中国药典2005年版增补本的通知企业的法规符合性质量管理体系的法规符合性 8必要性遵守各项法规是药品生产企业合法运营、合法组织药品生产 活动的最基本的要求。在硬件的设计与建造、 在建立公司制度时，要符合GMP的相关要 求, 不能容许出现“药品GMP认证检查评定标准“中的缺陷

6、； 技术管理文件体系要保证使用的内部文件和上报药品监督管理部门 的注册文件在内容上的一致性，特别是与产品质量直接相关的： 生产工艺 分析方法 质量标准 包装标签、说明书的设计图案和内容 其他事项 技术管理文件体系要保证对变更的控制、对偏差的管理符合药品监 督管理部门的相关规定； 技术管理文件体系要确保对各种类型的药品监督管理部门检查中发 现的缺陷项目有纠正措施和预防性措施的落实。企业的法规符合性技术管理文件的法规符合性 9产品注册文件是为了确保注册药品的质量稳定可控、安全性可靠、有效性 ，生产企业对政府的药监管理部门的郑重承诺。只有在药品监督管理部门相关法规允许的框架内对承诺中的内容执行时有

7、适当的偏离，否则要始终如一、不折不扣地执行注册文件中对政府药品监 督管理部门的所有承诺。 注册文件在上报给药监管理部门之前，一定要在公司内部经生产部门、质 量部门、研发部门、技术部门等相关部门严格、慎重地审核和批准，不仅 要确保注册的内容符合法规规定，还要保证注册的内容在实际工作中现实 、可行。以避免出现注册中的承诺在实际工作中无法履行的困境，而在实 际工作中埋下了运行不合规的隐患 。为了便于注册文件的可追溯性，一定要有生产、质量、研发、技术部门相 关人员的书面签字确认，并注明批准日期。并妥善存档。 与产品注册直接相关的技术标准的管理 1 技术标准的编制、审核和批准注册文件及其编制10注册工艺

8、、处方的编制、审查根据注册管理规定，应将产品的主要生产、包装工艺包括关键工艺 控制点以流程图和文字叙述的形式编制注册资料。在准备此部分内容的资料时，在表述数值时特别要注意小数点后的 位数、参数限度的容许偏离范围等。在叙述产品的生产工艺时，一定要保证注册的是经过严格验证的生 产工艺，并妥善保存工艺验证文件和原始记录，以备药品监督管理 部门日后的现场核查。在叙述产品的处方时，在法规许可的前提下，建议注册单剂量处方 或每1000个剂量的处方，以便给今后日常工作中批量的可能变动留 出一定的空间，而避免向药品监督管理部门上报不必要的产品注册 补充申请而降低工作效率。与产品注册直接相关的技术标准的管理 2

9、 - 技术标准的编制、审核和批准11产品质量标准的编制、审查 首先，应按照注册法规规定的格式编写产品质量标准，包括质量标准限度和分析方法。在上报前要得到质量 部门的审核、批准。注册的分析方法必须是经过严谨的方法学研究后确定的，同时要保证其可行性，比如注册的分析方法重复性 要好、要易于操作，标准中规定的色谱柱、标准品要易于采购等，避免今后执行注册分析方法时不合规。在制订质量标准的限度时，一定要保证不低于现有的国家标准，如药典标准和局颁标准。在上报质量标准前 ，不仅对产品的特定关键参数的限度进行符合性检验，还要保证制剂通则中的全部项目符合要求。另外，如 果生产过程中使用了有机溶剂或使用了含有有机溶

10、剂残留的起始物料，还要根据药典中规定的有机溶剂残留 限度对产品做测定，同上面一样，其分析方法也要通过方法学验证。为了保证产品在有效期末时仍然符合注册的产品质量标准，同时考虑到产品的降解特性或其他特殊性质，企 业可能会制定比注册标准的限度更严格的放行范围作为企业的内控质量标准，比如杂质的限度范围等，以避 免在产品有效期内的任何阶段，特别是接近有效期末时，市场上出现不符合质量标准的产品而造成产品的召 回。在申请注册药品的有效期时，并不是注册的越长越好。一旦注册了产品的有效期，就意味着只要药品在符合 标识要求的条件下贮存、只要在产品的有效期内，生产者要保证药品监督管理部门在任何时候按照注册方法 对产

11、品进行抽查时，都要满足注册的质量标准。这就要求在进行稳定性考察时不仅要对贮存期内可能变化的 质量指标、项目做全面、充分的考察，还要严格控制考察时样品的贮存温度、湿度条件。同时，考虑到中国 幅员广阔和复杂的地理、气候条件，建议尽量采用对有效期的保守估计来注册产品的有效期。 与产品注册直接相关的技术标准的管理 3 - 技术标准的编制、审核和批准12原辅料、直接接触药品的包装材料的质量标准的编制、审查 如果在药典中或局颁标准中已经收载，注册的原辅料的质量标准要 符合国家现行药用标准。假如使用的辅料还没有国家药用标准，则 要采用国家的食品级质量标准。如果没有国家的食品级标准，则注 册企业标准。国家对直

12、接接触药品的包装材料实行注册管理制度，注册的包装材 料要符合“直接接触药品的包装材料和容器标准汇编”中的质量要求 。如果该汇编中没有收载某一种包装材料的标准，则可查询在以往 的行业标准中是否收载作为参考。与产品注册直接相关的技术标准的管理 4 - 技术标准的编制、审核和批准13变更前的审批或备案 依据：药品注册管理办法（局令第28号）为了确保拟定的变更不会威胁产品的质量，不论变更是否需要药 品监督管理部门批准、备案，在引入变更前要做科学、审慎、全 面的研究。需要进行的研究项目和研究范围在“已上市化学药品变 更研究的技术指导原则”有详细的叙述。与产品注册直接相关的技术标准的管理 5 - 技术标准

13、的编制、审核和批准14需要国家局审批的变更申请 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号 使用药品商品名称 增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症 变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径 变更药品规格 变更药品处方中已有药用要求的辅料 改变影响药品质量的生产工艺 修改药品注册标准 替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品 的包装材料或者容器 使用新型直接接触药品的包装材料或者容器 申请药品组合包装 新药的技术转让 修订或增加中药、天然药物说明书中

14、药理毒理、临床试验、药代动力学等项目 改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期 、包装规格等 改变进口药品的产地 改变进口药品的国外包装厂 进口药品在中国国内分包装 与产品注册直接相关的技术标准的管理 6 - 技术标准的编制、审核和批准15需要由省局批准、到国家局备案的变更申请或需要在国家局备案的 变更申请 改变国内药品生产企业名称 国内药品生产企业内部改变药品生产场地 变更直接接触药品的包装材料或者容器 改变国内生产药品的有效期 改变进口药品制剂所用原料药的产地 变更进口药品外观，但不改变药品标准的 根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进

15、口药品说明书 补充完善进口药品说明书安全性内容 按规定变更进口药品包装标签 改变进口药品注册代理机构与产品注册直接相关的技术标准的管理 7 - 技术标准的编制、审核和批准16需要在省局备案的变更申请 根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产 药品说明书 补充完善国内生产药品说明书安全性内容 按规定变更国内生产药品包装标签 变更国内生产药品的包装规格 改变国内生产药品制剂的原料药产地 变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的企业可自行决定的变更申请 在质量标准、生产工艺保持不变的前提条件下，变更非无菌制剂的辅 料、药品包装材料的供应商; 增加非无菌制剂的同类型生产设备等变 更

16、申请可自行决定。与产品注册直接相关的技术标准的管理 8 - 技术标准的编制、审核和批准17除非药品监督管理部门法规文件的许可, 生产企业要在日常的药品生产 活动和质量管理活动中执行产品注册文件中的技术标准生产工艺和处方 实际采用的生产工艺必须是经过科学验证的工艺，包括产品的批量； 实际采用的生产工艺不能与注册的生产工艺有矛盾； 实际采用的制剂处方必须与注册的处方一致； 对药品质量有影响的工艺变更需要药品监督管理部门的事先批准； 如果在法规许可的范围内做变动，一定要通过严格执行企业内部的变 更管理制度、工艺验证制度、稳定性研究制度来实现，以确保变更不 会对产品的质量带来不利影响。与产品注册直接相关的技术标准的管理 9 - 技术标准的履行 18当工艺改变时需