肿瘤标志物检查-检验核医学

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1、肿瘤标志物核医学教研室 第一节 概述n一、肿瘤 1、肿瘤：致瘤因素作用于机体引起的某种细 胞异常增生形成的新生物。 2、肿瘤的分类：1）良性肿瘤2）恶性肿瘤3、肿瘤的发生机理n1）致瘤因素学说：物理、化学、生物等n2）基因学说：基因突变、基因去阻遏等n3）免疫监视学说：机体免疫自稳机制紊乱肿瘤发病率年发病率 年死亡人数 全球 1000万 600万 中国 200万 145万4、肿瘤诊断临床：病史、体征辅助影像：X光、CT、MR、 B超、红外、ECT病理术前：穿刺、剖片 、拉网术后：组织切片检验：肿瘤标志物二、肿瘤标志物（tumor markers,TM）n1、定义：从临床应用的角度出发，在体液

2、中能够检测到的有关生物活性物质，这些 物质的存在或含量的改变提示某种或某些 肿瘤的存在。2、TM的发展n1）第一阶段：1846年 发现本周氏蛋白n2）第二阶段：1963年 发现AFP、CEAn3）第三阶段：1978年 单克隆抗体糖类 抗原。3、TM的分类n1）激素类：HCG、INS、ACTH、GH等n2）酶类：PAP、NSE、CK-BB等n3）肿瘤抗原：（1）特异性抗原（tumor specific antigen , TSA）（2）相关性抗原（tujor associated antigen,TAA）4）其他：癌基因、受体、核酸及其代谢产物4、理想TM的标准n1）反映肿瘤的存在n2）鉴别良恶

3、性疾患n3）判别肿瘤大小、临床分期n4）判断疗效、预后、监测复发等三、TM的应用n1、普查：对肿瘤高危人群的筛查（仅对少 数TM）n2、辅助诊断：帮助临床对可疑肿瘤症象患 者进行诊断n3、良恶性疾患的鉴别诊断n4、协助了解肿瘤患者的病程、疗效、预后 和复发。四、TM应用的注意事项1、TM的特性n1）标志物的多样性同一肿瘤可有多种标志物同一肿肿瘤不同病人，含有不同标志物（多指标联合检测）n2）标志物定位的相对特异性同一标志物可在多种肿瘤中存在标志物在某些良性疾病中，有一过性升高（必须动态诊断）n3）标志物的多变性随病情发展而升高随治疗见效而下降随复发转移再升高（必须动态随访）2、TM应用的注意事

4、项n1、联合诊断n2、动态检测和观察n3、正常参考值的确立第二节 甲胎蛋白 alpha fetoprotein , AFPn 甲胎蛋白是1956年Bergstrandh和Czar在人胎儿血 清中发现的一种专一性的甲种球蛋白。1963年 G.I.Abelev首先发现AFP主要是由胎盘层（其次是 卵黄囊）合成，由胃肠道粘膜和肾脏合成较少。1964年Tatarinov发现肝细胞癌患者血清中检测到 AFP。AFP是一种在电场中泳动于-球蛋白区的单 一多聚体肽链的糖蛋白，其分子量平均为70KD， 含糖4，AFP的编码基因位于4号染色体4q11-12 ，与血清白蛋白、维生素D结合蛋白同属一大家 族。妊娠妇

5、女的血和尿中的AFP含量会持续增高 ，从妊娠6周开始合成，至12-15周达高峰。胎儿血 浆中的AFP值可达到3mg/ml，随后即逐渐降低， 出生后，AFP合成很快受抑制，其含量降至 50g/L，周岁末婴儿的浓度接近成人水平。n 健康成人血浆AFP浓度低于25g/L。临床应用价值n1、原发性肝癌的普查与早期筛选n2、原发性肝细胞癌的早期诊断指标（第一标 志物）1）血清阈值400ug/L，持续四周以上；2）200300ug/L持续八周；3）AFP在50200ug/L，随访AFP为上升型或 马鞍型，可能为“亚临床”或“小肝癌”； AFP升高与血清转氨酶下降或正常呈反相变化3、肝癌的疗效观察：通常手术

6、切除肝癌后二 个月，AFP值应降至25ng/ml以下，若降的不 多或降而复升，提示切除不彻底或有复发可 能。 4、肝癌的预后判断：治疗后AFP下降后又上 升有残存的癌灶或肿瘤复发预后不 好 5、内胚窦瘤的辅助诊断：高度恶性的生殖器 肿瘤，多见于女性，AFP升高可达95% 6、腹腔肿块、腹水的鉴别：良性AFP为阴性 ，而恶性AFP多升高。第三节 癌胚抗原 （carcino embryonic antigen,CEA）n 癌胚抗原是1965年Gold和Freedman首先从胎儿 及结肠癌组织中发现的。CEA是一种分子量为 22KD的多糖蛋白复合物，45为蛋白质。 CEA的编码基因位于19号染色体。

7、一般情况下 ，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞 所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高 ，出生后血清中含量已很低。96%-97%非吸烟 健康成年人血清中CEA浓度小于2.5g/L，大 量吸烟者有20%-40%的人CEA2.5g/L，少数 CEA5.0g/L。CEA临床应用价值n1、辅助诊断恶性肿瘤无特异性、非早期、内胚层肿瘤下消化道肿瘤阳性率大于上消化道，腔 内液阳性率大于血液，CEA含量与肿瘤的 分化程度、肿瘤临床分期有关。CEA临床应用价值n2、恶性肿瘤的疗效观察和预后判断、复发 监测。手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则 提示有残存肿瘤，若CEA浓度持续不断升 高，或其数

8、值超过正常5-6倍者均提示预后 不良。n3、良恶性胸腹水的鉴别。第三节 血清铁蛋白（ serum ferritin,SF）n铁蛋白是1884年Schmiedeber所发现的水溶 性铁贮存蛋白，1937年被Laufberger命名为 铁蛋白。1965年Richter等从恶性肿瘤细胞株 中分离出铁蛋白，并发现铁蛋白存在于各 种组织和体液中。铁蛋白是一种脱铁蛋白 组成的具有大分子（450KD）结构的糖蛋 白，由24个亚单位聚集而成，每个铁蛋白 分子可贮存450。n正常血清中含量（RIA法）男性为20- 250g/L，女性为10-120g/L。临床应用价值n1、肝细胞癌的辅助诊断（肝癌的第二TM）n2

9、、血液病中的应用1）淋巴瘤：2）白血病：n3、其他恶性肿瘤：肺癌、乳癌、宫颈癌、胰腺癌、结肠癌等n4、SF与其他TM联合可提高诊断的阳性率肺癌：SF+CEA 阳性率：90%单独CEA阳性率：66%第四节 糖类抗原n游离与细胞表面的伸向细胞间的糖 链，在细胞信息传递、代谢和分化 中起重要作用。肿瘤时随肿瘤细胞 的异常增生而增加，进入血液，该 类抗原均为单抗所识别。各糖类抗原的临床应用价值n1、CA125n 1983年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可 被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白- CA125。其分子量为200KD，加热至100时 CA125的活性破坏。正常人血清CA125中的（

10、RIA）阳性临界值为35ku/L。女性40K/L,其 他人35g/L为阳性。卵巢癌阳性率高达 97.1%,良性卵巢瘤阳性率为23.1%，宫颈癌、 子宫内膜癌、输卵管癌也可升高，其它癌从7%49%。CA125常被用于卵巢癌的诊断，以 及术后有否复发的判断 。 2、CA15-3nCA15-3是1984年由Hilkens等从人乳脂肪球膜 上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（ 115-DB），1984年Kufu等自肝转移乳腺癌 细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故被命 名为CA15-3。CA15-3分子量为400KD，分 子结构尚未清楚。正常健康者血清CA15-3 含量（RIA法）小于28kU/L

11、。nCA15-3存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌 及卵巢癌等，是检测乳腺癌比较重要的抗原， 6080进展期乳腺癌病人CA153血清水平高 于30ku/L，可用于判断乳腺癌进展与转移，并 检测治疗与复发。30-50的乳腺癌患者的 CA15-3明显升高，它也是监测乳腺癌患者术后 复发的最佳指标，当CA15-3大于100kU/L时， 可认为有转移性病变，其含量的变化与治疗结 果密切相关。与CA125相似，肺癌、胃肠癌、 卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高， 应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量 升高。3、CA19-9nCA19-9是1979年Koprowski等用结肠癌细胞 免疫小鼠

12、，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9 单克隆抗体。它是一种分子量为5000KD的 低聚糖类肿瘤相关糖类抗原，其结构为Lea 血型抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。nCA19-9为消化道癌相关抗原，是胰腺癌和 结、直肠癌的标志物。n血清CA19-9阳性的临界值为37KU/L。n胰腺癌患者85-95为阳性。当CA19-9小 于1000kU/L时，有一定的手术意义。肿瘤 切除后CA19-9浓度会下降；如再上升，则 可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌 、肝癌和胃癌的阳性率也会很高。若同时 检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。4、CA50nCA50是1983年Lindholm等从抗人结、直肠

13、癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体中筛 选出的一株对结、直肠癌有强烈反应，但 不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反应的单克 隆抗体，所能识别的抗原称CA50。CA50存 在于细胞膜内，其抗原决定簇为唾液酸Lea 血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。在正 常人群，CA50血清浓度（RIA法）小于 20kU/L。nCA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，因CA50广 泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子 宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚 胎期才能活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表 面糖类结构性质改变而形成CA50，因此，它又 是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某 个器官的肿瘤标志

14、物。所以在多种恶性肿瘤中可 检出不同的阳性率。1983年，建立了放射免疫分 析法，1987年国内建立了IRMA技术用于肿瘤的 早期诊断，胰腺癌、胆囊癌的阳性检测率达90 ，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有 较高价值，在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时， CA50也会升高，但随炎症消除而下降。第五节 前列腺特异性抗原 （prostatespecificantigen，PSA） 前列腺酸性磷酸酶 （prosrate acid phosphatase,PAP）1、PSAn1971年，Hara等首先发现PSA是由前列腺 上皮细胞合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一，分子量34ku，PSA仅存在 于

15、前列腺上皮细胞的胞质、导管上皮和 粘液内，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性，PSA在正常男性（RIA） 含量小于 2.5g/L。nPSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少 数器官特异性肿瘤标志物之一。测总PSA（T- PSA）4ng/mL为界限，前列腺癌检出率在70%- 90%。但在4-10ng/mL范围内与良性前列腺增 生有较多的交叉，为了提高良恶的分辨率，近年来引进了F-PSA的临床测定。癌症患者的F- PSA所占百分数低于良性增生，故计算F/T可 提高对前腺癌诊断的特异性，一般癌症患者F/T20%。血清PSA定量的阳性临界值为大于 10g/L，前列腺癌的诊断特异性达90-97 。n血清P

16、SA除了作为检测和早期发现前列腺癌， 还可用于治疗后的监控，90%术后患者的血清 PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血 清PSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效 显著者，50以上患者在2个月内血清PSA降至 正常。2、PAPn含3841个氨基酸的糖蛋白，以二聚体形式 存在，分子量109KD。在血浆中无生理作用 ，正常情况下浓度很低，前列腺增生或前 列腺癌时PAP可升高，尤其在前列腺癌时升 高明显。n正常男性PAP2.5ug/L。第六节 神经原特异性烯醇化酶 （neuron-specificenolase，NSE）n烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后 的酶。由3个独立的基因片段编码3种免疫学性 质不同的亚基、，组成5种形式的同工酶 、。二聚体是该酶分子的活 性形式，亚基同工酶存在于