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1、 抗血小板药的临床选择中国医学科学院血液学研究所中国医学科学院血液学研究所李家增李家增血小板的生理功能1. 1. 黏附聚集黏附聚集2. 2. 血小板因子血小板因子 3 3（PF3PF3）参与凝血过程参与凝血过程3. 3. 释放活性物质释放活性物质4. 4. 血块回缩血块回缩生 理 性 止 血 过 程限制血流限制血流血管收缩血管收缩凝血酶凝血酶纤维蛋白纤维蛋白XIIXIIVIIVII血小板释放血小板释放 （ ADP ADP，TXATXA2 2，PAFPAF，IPIP3 3 ）血小板聚集成栓血小板聚集成栓胶原、微纤维胶原、微纤维血小板血小板黏黏附附血管期血管期细胞期细胞期 （初步止血初步止血 ）血
2、浆期血浆期 （加固止血加固止血 ）血管受损血管受损血管内皮细胞脱落酸中毒缺氧内毒素等内皮细胞脱落内皮下胶原和基底膜内皮下胶原和基底膜血小板黏附聚集内皮下胶原和基底膜内皮下胶原和基底膜酸中毒、缺氧、内毒素等血小板血小板动脉硬化斑块形成动脉斑块动脉斑块内内皮皮下下胶胶原原和和基基底底膜膜血小板受体血小板受体未激活的血小板未激活的血小板接触和聚集接触和聚集增长的血栓增长的血栓激活的血小板激活的血小板继发黏附继发黏附滚动滚动接触接触黏附黏附颗粒释放颗粒释放扩展扩展内皮细胞内皮细胞在内皮下在内皮下vWFvWF 沉积沉积胶原胶原初期血小板黏附初期血小板黏附血小板聚集血小板聚集血小板与血栓形成动脉血栓形成机
3、制 动脉（高流速）、静脉（低流速）下血 小 板血流血流动脉TMPGI 2血流血流血小板静脉凝凝 固固 系系抗血小板药的类型vv 口服抗血小板药口服抗血小板药阿司匹林阿司匹林噻氯匹啶（抵克力得）噻氯匹啶（抵克力得）氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）西洛他唑（培达）西洛他唑（培达）沙格雷酯（安步乐克）沙格雷酯（安步乐克）vv 静脉抗血小板药静脉抗血小板药静脉抗血小板药阿昔单抗阿昔单抗替罗非斑替罗非斑埃替巴肽埃替巴肽奥扎格雷钠 奥扎格雷钠伊洛前列素 伊洛前列素抗血小板药的作用机制vv 环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林vv 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑
4、（培达）vv ADP ADP 受体抑制剂：氯吡格雷（波立维）受体抑制剂：氯吡格雷（波立维）vv 5 5 羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克）vv 血小板血小板 GPGPb b / / a a 拮抗剂：阿昔单抗（拮抗剂：阿昔单抗（abciximababciximab）阿司匹林的抗血小板作用胶胶 原原5 5 羟色胺羟色胺ADPADP凝血酶凝血酶TXA TXA 2 2刺激传刺激传 递系统递系统肾上腺素肾上腺素cAMPcAMPCaCa+释放反应释放反应GP GP IIbIIb GP GP IIIaIIIaCaCa+GP GP IIIaIIIaGP GP IIbII
5、b纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集aspirinaspirinvv 50 50 年代发现对血小板的作用年代发现对血小板的作用vv 70 70 年代应用于预防动脉血栓年代应用于预防动脉血栓阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的两难选择血管内皮细胞膜 血栓素合成酶磷脂酶 A2磷 脂血小板细胞膜花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收缩血管舒张促进血小板聚集抑制血小板聚集磷 脂环氧合酶氢过氧化物前列环素合成酶AspirinxGrotemeyerGrotemeyer K H, et al. K H, et al. ThrombThromb Res 71, 1993 Res 71, 1993114 114
6、 例有反应者和例有反应者和 60 60 例无反应者的随访超过例无反应者的随访超过 24 24 个月个月0 01 15 5101015152020242450501001006060707080809090观观 察察 月月 数数无事件患者数无事件患者数 %（卒中，心梗，血管性死亡卒中，心梗，血管性死亡）对阿司匹林反应者和无反应者中 无事件率（卒中）阿司匹林反应者阿司匹林反应者（n = 114n = 114）全部患者全部患者（n = 174n = 174） 阿司匹林无反应者阿司匹林无反应者（n = 60n = 60）阿司匹林抗性可能的原因原原 因因分分 析析 方方 法法非顺应性（非顺应性（nonc
7、ompliancenoncompliance）血清血清TXBTXB2 2与非类固醇抗炎药相互作用与非类固醇抗炎药相互作用血清血清 TXTX2 2（2 2 和和 24 24h h 标标 本）本）非血小板的非血小板的 TXATXA2 2尿尿 TXMTXMKawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000Kawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000阿司匹林抗性 健康受试者健康受试者 （n = 8n = 8）aspirin 324mgaspirin 324mg（服药后服药后 2 2 小时小时）血小板聚集血小板聚集Template IIR Bleeding Time
8、Template IIR Bleeding TimeLight transmission Light transmission （%）10010080806060404020200 00.10.11 15 5胶原胶原 （ g/mlg/ml）Non-Responders Non-Responders （n=3n=3）RespondersResponders（n=5n=5）无反应者无反应者Bleeding time Bleeding time （sec.sec.）100010008008006006004004002002000 012001200有反应者有反应者BeforeBeforeAfter
9、AfterBeforeBeforeAfterAfter阿司匹林有效的疾病及有效剂量疾疾 病病每日最低有效剂量（每日最低有效剂量（mgmg）有高危的人有高危的人7575高高 血血 压压7575稳定性心绞痛稳定性心绞痛7575不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛7575急性心梗急性心梗160160暂时性缺血和缺血性卒中暂时性缺血和缺血性卒中5050严重的颈动脉狭窄严重的颈动脉狭窄7575急性缺血性卒中急性缺血性卒中160160噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用胶原胶原5 5 羟色胺羟色胺ADPADP凝血酶凝血酶TXATXA2 2刺激传刺激传 递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPcAMPCaCa+释放反应释
10、放反应GP GP IIbIIb GP GP IIIaIIIaCaCa+GP GP IIIaIIIaGP GP IIbIIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X X氯吡格雷用法常规用量口服口服 300 300 mg mg 负荷量负荷量每日每日 1 1 次次 75 75 mgmgvv 肠道吸收，肝脏代谢，肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.2%2.4% 2.4% 尿中排泄尿中排泄 vv 服药后服药后 0.9 0.91.1 1.1 小时达到峰值，小时达到峰值，2 2 小时起效小时起效vv 半衰期为半衰期为 7.2 7.27.5 7.5 小时小时vv 连服连服 3 37 7 天后，达到稳定浓度（天后，达到稳定浓
11、度（0.080.080.11 0.11 mg / mg / L L）vv 停药后作用可延续到停药后作用可延续到 7 710 10 天，洗脱期长天，洗脱期长 氯吡格雷的药代动力学氯吡格雷的临床应用vv 适应证适应证缺血性脑卒中，缺血性脑卒中，MIMI，周围血管病，周围血管病，PTCAPTCA，房颤，充血性心衰房颤，充血性心衰vv CAPRIE CAPRIE 报告报告（19 000 19 000 例）例）ASA ASA 降低心脑血管血栓病发生率降低心脑血管血栓病发生率 19 / 1 000 19 / 1 000 人人氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24 / 1 0
12、00 24 / 1 000 人人vv CLASSICS CLASSICS 报告报告冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数 ，血小，血小板数板数 ，非心脏病副作用而需停药者）仅为，非心脏病副作用而需停药者）仅为 4.6% 4.6%（噻氯匹啶（噻氯匹啶为为9.1%9.1%）。而重大不良心脏事件（死亡、）。而重大不良心脏事件（死亡、MIMI、靶血管血运重靶血管血运重建）建）氯吡格雷氯吡格雷与噻氯匹啶相似与噻氯匹啶相似氯吡格雷抗性氯吡格雷副作用1. 1. 常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血2. 2. 中性粒细胞
13、减少和血小板减少，有引起再生中性粒细胞减少和血小板减少，有引起再生障碍性贫血、障碍性贫血、TTP TTP 的报道的报道3. 3. 胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等4. 4. 斑丘疹、荨麻疹等斑丘疹、荨麻疹等5. 5. 头痛、头晕等 头痛、头晕等 西洛他唑的抗血小板作用胶原胶原5 5 羟色胺羟色胺ADPADP凝血酶凝血酶TXATXA2 2刺激传刺激传 递系统递系统肾上腺素肾上腺素cAMPcAMPCaCa+抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放GP GP IIbIIb GP GP IIIaIIIa
14、CaCa+GP GP IIIaIIIaGP GP IIbIIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集cAMPcAMPcAMPcAMP血小板惰性化血小板惰性化X XX Xvv 肠道吸收，肝脏代谢，给药肠道吸收，肝脏代谢，给药 72 72 h h 后后 42.7% 42.7% 尿中排泄尿中排泄vv 作作用快速（用快速（3.5 3.5 h h 最强），最强），3 3 h h 达到最高血药浓度。有达到最高血药浓度。有效效浓度浓度 24 24 h h 以上。以上。72 72 h h 后尿中排泄（连续给予西洛他唑后尿中排泄（连续给予西洛他唑4 4 d d ，每日每日 2 2 次，未见血药浓度蓄积上升）次，未见血药浓
15、度蓄积上升）vv 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）降）vv 不延长出血时间，不增加出血量不延长出血时间，不增加出血量西洛他唑的药代动力学Kawamura K, et al. Kawamura K, et al. Arzneim-ForschArzneim-Forsch, 1985, 35 , 1985, 35 （ （II,7aII,7a） ）: 1149: 1149西洛他唑的血管扩张作用 0 020204040606080801001001201201401401601601 13 310103030100100Mean + S.E.Mean + S.E.% Increase% Increase剂量剂量 （mgmg）FA: Femoral Artery FA: Femoral Artery （股动脉股动脉）VA: Vertebral Artery VA: Vertebral Artery （椎动脉椎动脉）ICA: Internal Carotid Artery ICA: Internal Carotid Artery （颈内动脉颈内动脉）CCA: Common Carotid Artery CCA: Common Carotid A
