慢性哮喘的药物联合治疗

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1、China Asthma Alliance慢性哮喘的药物联合治疗中国哮喘联盟中国哮喘联盟哮喘定义一种呼吸道慢性炎症疾病 许多细胞和细胞组分参与 慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短 广泛的、不同程度的、通常是可逆的气流受限哮喘急性 炎症慢性 炎症气道 重塑2005GINA2006 GINA 1哮喘治疗的目标是达到并维持控制 （8项）哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（6项）2无强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到控制 3按严重程度分类哮喘,根据严重程度 分级进行治疗按临床控制状况对哮喘进行分类（控制，部分控制， 未控制），根据控制水平分级进行治疗 4治疗前根据临床特征对哮喘

2、严重程 度分类并相应治疗，治疗后根据临 床特征和当前治疗对哮喘严重程度 再次分类并相应治疗根据患者的哮喘控制水平，在持续的循环模式中进行 哮喘治疗，循环模式包括使用工具评估哮喘水平，使 用药物治疗以达到哮喘控制，监测以维持哮喘控制5只推荐升级治疗，未推荐具体降级 方案明确哮喘控制3月后的降级治疗，哮喘未控制的升级治 疗 6气流受限可逆性测试只用于诊断气流受限可逆性测试用于诊断及评估哮喘控制 7未对LABA单用和联合用药作出具 体评价LABA不作为单用的维持治疗，如与ICS联合，则是很 有效的联合用药，ICS+LABA首选用于单用中高剂量 ICS不能控制哮喘的患者中。 8哮喘管理计划分6部分重新

3、制定的哮喘管理计划，包括5部分 9基于哮喘严重程度的升级治疗基于哮喘控制水平的5级升级治疗治疗级别1 12 23 34 45 52006 GINA哮喘教育 环境因素控制 按需使用速效2 激动剂 按需使用速效2激动剂 控制 治疗方案选择1种选择1种增加1种 或1种以上增加1种 或1种以上低剂量ICS低剂量ICS 长效2激动剂中高剂量ICS 长效2激动剂口服糖皮质激素 （最低剂量） 白三烯调节 剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS 白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS 缓释茶碱200019851980吸入激素 1972沙丁胺醇 1968联合治疗1995哮喘药物治疗进展1990 长效 2

4、 受体激动剂短效2 受体激 动剂大量应用支气管痉挛 炎症 重塑1975吸入激素 应用增多 吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂 联合治疗哮喘的基本原理ICSICSLABALABAJohnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002气道炎症平滑肌 功能障碍气道 重塑LABAICS支气管狭窄 气道高反应性 平滑肌增生 炎症介质释放炎症细胞浸润/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理学抗原 病毒? 腺苷 运动 尘雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活长效2受体激动剂病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-lymphocyte吸入激素Barnes

5、2001哮喘治疗药物细胞水平的作用2-受体 激素对2-受体的作用 激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂支气管扩张作用激素与2受体激动剂之间的相互作用Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制： 吸入糖皮质激素对2受体的作用w 吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体w 活化的糖皮质激素受体复合物移位 (translocation) 进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导2受体的转录，对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低Johnson. C

6、urr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制： 2受体激动剂对糖皮质激素受体的作用w 绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中w 长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活w 长效2受体激动剂增加糖皮质激素受体核位w 长效2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.舒利迭50/250 bid改善肺功能明显 优于3倍剂量的布地奈德都保组800g bid 疗效差异 *p1 2 天 170: 836使用固定剂量舒利迭维持治疗，并使用万托林缓解症状治疗舒利迭AC

7、D达到并维持哮喘控制复合定义 持续治疗1年，约80患者可以实现未控制完全控制(40%)良好控制 (40%)控制改善 (20%) 治疗后治疗前Bateman et al. ARJCCM 2004患者（n = 3416） 层1 未使用激素 层 2 使用低剂量激素 层 3 使用中等剂量激素 舒利迭ACD达到并维持哮喘控制复合定义 大多数患者达到或接近正常生活质量63*6264*5457*45舒利迭 氟替卡松AQLQ 评分6的患者（%）*P=无统计学意义, *P0.005 Bateman ED et al.Eur Respir J 2007:29;56-63.未使用激素 (层1) 低剂量 ICS (层

8、2) 中等剂量 ICS (层3)舒利迭ACD达到并维持哮喘控制复合定义 哮喘控制越好的患者，生活质量评分越 高5.46.16.6n=90n=101n=110控制改善 良好控制 完全控制研究终点52周时平均总体AQLQ评分综合所有层情况， TC与WC比较，及WC与NWC比较，均 P0.001 Bateman ED et al.Eur Respir J 2007;29:56-63.层201234560.20.81.000.60.47 周2 周112周89101112137沙美特罗/氟替卡松 氟替卡松以往吸入低剂量糖皮质激素（层2）患者首次达到良好控制的周数达到控制的患者比例舒利迭ACD达到哮喘控制

9、复合定义 可以使患者更早实现Bateman et al, AJRCCM 2004; 170: 8360第1阶段获得良好控制的患者百分比舒利迭 500 舒利迭 250氟替卡松 500 氟替卡松 250 舒利迭 100氟替卡松 100未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)20804060Bateman et al, AJRCCM 2004; 170: 836舒利迭ACD达到哮喘控制复合定义 使患者以更少剂量激素实现舒利迭ACD维持哮喘控制复合定义 更好改善无症状天数Woodcock AA. Et al. Prim Care Respir J.2007;16:155-

10、161.舒利迭 氟替卡松81.5 76.674.2*51.055.929.9无症状天数中位值（%）P=0.025 *P0.001这种差异相当于， 舒利迭治疗以前使用ICS仍有症状的患者后， 每年增加85-95个无症状日未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2) 中等剂量 ICS (层3)舒利迭ACD维持哮喘控制复合定义 显著减少无急救用药天数无急救用药天数中位值（% ）*P0.001Woodcock AA. Et al. Prim Care Respir J.2007;16:155-161.91.8*87.8*77.9*61.97287.1未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量

11、 ICS (层3)舒利迭 氟替卡松舒利迭ACD维持哮喘控制复合定义 更好改善肺功能*P0.001Woodcock AA. Et al. Prim Care Respir J.2007;16:155-161.调整后清晨PEF平均改变（ L/min）舒利迭 氟替卡松未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)71.1*49.257.1*3045.7*21.6*舒利迭ACD治疗结果实现了GINA提出的 哮喘治疗目标GINA2006指出:u“大多数通过药物治疗能实现哮喘治疗目标，即达到并维持临 床控制”u“减少或消除缓解用药既是治疗成功的重要目标，又是治疗成功 的衡量指标”u

12、“在每日使用ICS的基础上添加吸入LABA治疗 可使更多的患 者，更快的，使用更低剂量ICS，达到哮喘临床控制”u“当使用ICS/LABA联合治疗达到哮喘控制时，首选方案是开始 减少ICS剂量约50%，同时维持使用LABA”GINA2006 revised. www.ginasthma.org总结：舒利迭ACD符合GINA提出以“哮喘控 制”为核心的治疗模式1.GINA2006 Revised www.ginasthma.org 2.Bateman et al. ARJCCM 2004评估哮喘控制水平治疗以达到哮喘控制监测以维持哮喘控制医生或患者自身可使用ACT评估哮 喘控制水平1，及时发现哮

13、喘未控 制患者唯一经研究证实，大多数患者长期、 规则使用适当剂量的舒利迭 ，可达 到并维持指南所定义的哮喘控制2。为达到并维持哮喘控制，使用 舒利迭不同剂量规格调整治疗 ，并使用ACT长期监测哮喘控制 水平的动态变化1。2006 GINA：如何选择初始治疗级别n对于大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从 第2级联合治疗方案开始，即n若患者就诊时哮喘症状严重，评估结果显示“哮喘未控制 ”，则初始治疗应从第 3 级联合治疗方案开始，即低剂量ICS+按需使用SABA 低剂量ICS/LABA按需使用SABA2006 GINA联合疗法何时开始减量治疗？u对大多数哮喘控制药物来说，哮喘病情的改善在初

14、 始治疗后的数天内开始，但只有在34个月后才可能 发挥最大作用u对于严重的，临床治疗不充分的哮喘患者，哮喘控 制药物发挥最大作用的时间可能更长u只有当哮喘达到并维持哮喘控制至少3个月时，才能 考虑减量治疗2006 GINA减量治疗原则u当患者达到哮喘临床控制并至少维持 3个月以上， 可考虑在确保维持哮喘控制状态下进行减量治疗。u当患者的哮喘已经得到控制时，临床医生必须对患者 的哮喘控制水平进行长期监测，以确定维持哮喘控制 的最低治疗级别u减量治疗可以降低医疗成本，并且有利于降低产生副 作用的危险性和提高患者对治疗的依从性。2006 GINA当联合使用ICS和LABA达到哮喘控制，并维持 至少3

15、个月时：u最佳的减量方案是将激素剂量减少约50，并继 续使用长效2受体激动剂 (证据级别 B)。u如果仍能维持控制，可以进一步减少激素剂量， 直至激素剂量减少至最低有效维持剂量时，才可考 虑停用长效2受体激动剂 (证据级别 D) 。u也可考虑将联合治疗减为每日一次。2006 GINA降阶梯联合治疗与改为单用 吸入激素(ICS)的比较Bateman J Allergy Clin Immunol 2006仅给予短效 2受体激动剂(SABA) - 201225周导入 开放期 双盲期 随访20841624基线/随机分组良好控制沙美特罗/氟替卡松 50/250g Bid n = 641沙美特罗/氟替卡松 50/100g bid n = 246丙酸氟替卡松 250g bidn = 238适当治疗完全控制氟替卡松 250沙美特罗/氟替卡松 50/100*差异: 12.9L/min p0.001呼气流量峰值（PEF） (L/min)周开放期 双盲期320330340350360370380390400410420导入24681012141618202224沙美特罗/氟替卡松 50/250Bateman J Allergy Clin Immunol 2006141618202224氟替卡松 250 bid沙