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1、1药药品国际际注册基础础知识识1.药药品国际际注册的定义义：药品国际注册是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。 2. 药品国际注册的分类：1) 按区域分：l美国注册（简称FDA注册）；l欧洲药典委员会注册（即COS）；l出口到欧洲的某个国家（即EDMF）；l世界上其它国家的注册（如在印度，日本，南非，俄罗斯等国的注册）。232) 按种类分：l FDA注册；l申请COS；l申请EDMF号.3) 按注册药品的使用对象分：l人用药注册，即DMF注册;l兽用药注册，即VMF注册.3. FDA、CO
2、S和EDMF相关内容：1) FDA的相关内容：a. FDA 简介FDA即美国食品与药物管理局的英文缩写，全称US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，现有职工约7500人，其中药品局约300人。FDA隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械及诊断品等的管理。4b) FDA管制要求FDA要求所有的外国厂商（化妆品除外）在进入美国市场以前进行生产设施及产品注册，以便于FDA对产品的全称跟踪与监控。FDA是一执法机构而非服务机构。56c) 原料药申请FDA检查的基本流程编写CTD (Common Technical
3、Document，即通用技术文件) 格式DMF文件；通过一个美国代理(商)，明确其责任，并在药品注册事务上与FDA联系，向FDA递交DMF文件，递交DMF无需任何费用；FDA收到DMF后，立即进行格式审查，如果没有问题，会马上给出一个DMF号；制剂用户上市申请引用原料药的DMF；原料药厂家提供3批符合客户标准，商业生产的样品；制剂用户进行制剂稳定性实验，6个月证明符合要求；制剂用户向FDA申请对原料药厂家进行检查；FDA检查前DMF缺陷信的整改;7DMF文件递交后，原料药厂家按ICH Q7A原料药的GMP指导原则的要求对工厂进行整改和培训；FDA派官员到原料药生产厂家，按Q7A指南对照已上报的
4、DMF文件，对申请产品进行检查。FDA官员在现场检查的基础上出具书面意见给生产厂家，并向FDA报告检查结果；FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家，并输入美国海关的管理系统，该原料药即获准可以进入美国市场；根据用户订单，可能需要用户审计，该产品销往美国市场；原料药生产厂家每年向FDA递交一份DMF年度修订报告；一般每2-3年可能要接受一次复查。82) COS相关内容：a.COS简介欧盟委员会规定，任何想要进入欧盟市场的原料药，都应该得到主管部门颁发的销售许可证明。欧洲药典适用性证书(Certificate of Suitability)，简称COS或CEP，就是由欧洲药典委员会批准的一种原料药
5、质量符合欧洲药典标准的证书。拥有COS证书，表明该原料药采用欧洲药典的有关专论，能够检查药物原料、辅料，证明其适用于药物制剂的生产。9b. COS的目的l COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药的质量符合最新的欧洲药典要求。申请人只要获得了COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在35个欧洲药典委员会成员国中的任一国上市。10c. COS适用范围本程序使用于已被欧洲药典委员会采纳了其专论（总论和/或指定的个论）的原料药：制造或萃取的有机或无机物质（活性物质的或赋形剂）；发酵制造的间接基因产品，是微
6、生物的代谢物，无论该微生物菌种是用传统方法还是r-DNA技术进行修饰与否（参阅发酵产品个论）；有动物疯牛病（TSE）因子传播风险的产品（参阅动物疯牛病因子传播风险的产品规范）此程序不适用于直接基因产品（蛋白质），从人体组织，疫苗获得的产品及血液产品和预备品。11d. COS申请基本流程按CTD格式编写EDMF文件；将申请表和申请文件递交给欧盟药品质量指导委员会(EDQM)，并 缴纳审查费3000欧元；按指定方式向EDQM认证秘书处寄送2批足够量的(一般为10克左 右)具有商业代表性的样品进行全检；认证秘书处核实收到的申报文件的完整性后，于八天内寄出收函 通知。并在4个月内指定主评审专家和助理对
7、文件进行审阅；若通过审核的话，秘书处于第5个月内作出结论并颁发COS证书；COS有效期为五年，有效期满前6个月应进行更新；若EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，厂家需 支付检查费用5000欧元。l 完成一个COS认证过程大约需要两年时间，最快也要一年半，其中编写COS文件大约需69个月的时间。123) EDMF的相关内容a. EDMF简介l 欧洲药物管理档案(EDMF，即European Drug Master File)，是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药基本情况的支持性技术文件，又称原料药主文件档案(ASMF，即Active
8、 Substance Master File)。13b. EDMF递交程序根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可申请时递交。递交的EDMF包括两个部分：申请者部分(AP，即公开部分)和限制部 分(RP，即保密部分)，亦即2003年7月1日之前所谓的Open Part(OP,即 公开部分)和Closed Part(CP，即保密部分)；将EDMF的公开部分和保密部分组成一个完整的副本由原料药生产厂家直接寄给某欧洲国家的相关评审机构；EDMF公开部分的另一个副本由原料药厂家提前寄给制剂药品上市申 请者(通常简称为申请人)，申请人将此公开部分作为他们制剂上市许可申请文件的一
9、部分；当该相关评审机构评阅并证明所递交的EDMF号申请文件有效性后， 向申请人给出EDMF号(即Reference No.);当该药品制剂在该国上市许可后，原料药生产厂家就可以将其产品 出口到该欧洲国家。14c. 企业在递交EDMF时应注意的问题EDMF文件分为公开部分和保密部分，其作用就是为了保护原料药品生产厂家的技术机密；保密部分的内容对于原料药生产厂家是非常有价值的技术性文件，所以不应该提供给中间商或终端用户；在知识经济时代，不仅生产出来的产品是企业的财富，知识、信息和技术机密同样也是企业的财富；由于部分原料药厂家对欧洲药品注册的了解不够，没有原则地应对中间商或终端用户的要求，而无法有效
10、地保护自己的技术秘密。4. COS和EDMF间的异同点：15165. ICH CTD格式的DMF :1) ICH简介及其影响lICH的全文是International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，即“人用药品注册技术要求国际协调会”，它是由欧洲联盟、日本和美国三方的药品管理部门和生产部门组成，六个参加单位分别是：欧洲联盟(EU)、欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制药工业协会(JPMA)
11、、美国食品与药品管理局(FDA)和美国药物研究和生产联合会(PRMA)。ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。l 世界各国对药品注册的技术要求各不相同，这不利于国际贸易及技术交流，在药品的安全性、有效性和质量方面得不到应有的保证。ICH打破了国与国的界限，从病人利益出发，以高科技为依托，收集来自管理部门和药物研究开发部门各方面专家的意见，制订出统一的技术要求，这无疑有利于促进药品研究、开发、生产和管理，有利于提高新药上市的质量。172) CTD Format DMF内容lCTD Format (Common Technical Document Format)，即通用技术文件格式，它是一
12、种欧盟，日本和美国三方认可的编写文件的格式。进行FDA注册时的DMF不分公开部分和保密部分，所以通常所说的DMF是指美国DMF，而欧洲DMF常称为EDMF。l整个EDMF所要递交的内容如下所示：1819206. 没有COS或EDMF的原料药能否进入欧洲市场？l 在现有的欧洲药品管理制度下，任何原料药没有经过EDMF登记或COS认证，是无法合法地被欧盟成员国的制药企业用于制剂生产的。l 那么为什么仍然有一些欧洲用户购买没有完成上述申请的原料药呢？原因有两种：21l1) 欧洲用户在国外的某一加工地点改变其所购买的原料药的包装和标签，是其转变为其它合法厂家(已办理相关手续)的产品，然后再高价转卖给最终用户。这种做法本身就是非法的，风险巨大，产品的原产厂家和品牌根本不为最终用户所知，事实上损害了原料药厂家的利益，不利于其品牌形象的培养。l2) 出口目的地不是欧盟成员国，而是成员国之外的其他国家和地区。227. 结束语l 综上所述，一个原料药生产厂家应该通过合法的注册途径取得相关权威机构的批准，保证自己的产品以合法的身份进入国外市场，有利于自身品牌的建设和开辟更高的利润空间。l 2324
