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1、吴 宗 贵上海长征医院心内科从DECREASE和LIPS研究 进一步审视他汀的临床应用2008ESC大会公布DECREASE 研究结果研究者Poldermans, Don (Netherlands) Professor of Medicine September 1, 2008; Munich, Germany.短期应用 减少事件n手术后连续72小时动态心电监测n第1、3、7和30天测量肌钙蛋白Tn第7和30天记录心电图主要终点：术后心肌 缺血的判断方法Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1
2、, 2008; Munich, Germany.短期应用 减少事件研究对象基线情况安慰剂安慰剂 （n=247)n=247)氟伐他汀氟伐他汀 (n=250)(n=250)P P值值年龄（岁）年龄（岁）65.765.765.865.80.90.9男性男性%727277770.20.2缺血性心脏病缺血性心脏病%404037370.50.5心梗心梗%27272929心绞痛心绞痛%24242121心衰心衰%8 85 5糖尿病糖尿病17172222脑血管病或脑血管病或TIA%TIA%272730300.50.5肾衰肾衰13139 90.20.2497名患者，48%的患者行腹主动脉手术，39%的患者行下肢动
3、脉重建. 所有患者入选时均未应用他汀Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.0.60.40.40.2短期应用 减少事件研究对象基线情况氟伐他汀 N=250TC5.39 1.14HDL-C1.61 0.81LDL-C3.35 0.98TG1.83 1.21hs-CRP中位数5.93 IL-6中位数1.53 0.763.26 0.931.87 1.30安慰剂 N=247 5.301.215.80 8.768.55P值0.950.940.950.980
4、.76 0.66Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.实验室指标短期应用 减少事件研究结果：主要终点25201510500 5 10 15 20 25 30术后30天内心肌缺血发生率47%安慰剂安慰剂47/247(18.9%)47/247(18.9%)氟伐他汀氟伐他汀27/250(10.9%)27/250(10.9%)p=0.016手术后天数手术后天数术后30天内心肌缺血发生率%Poldermans D. European Society of
5、 Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.短期应用 减少事件研究结果：次要终点52%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率151296300 5 10 15 20 25 300 5 10 15 20 25 30p=0.039安慰剂安慰剂25/247(10.1%)25/247(10.1%)氟伐他汀氟伐他汀12/250(4.8%)12/250(4.8%)手术后天数手术后天数心心 源源 性性 死死 亡亡 和和 非非 致致 死死 性性 心心 梗梗 发发 生生 率率 %Poldermans D. European Societ
6、y of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.短期应用 减少事件研究结果：血脂变化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%-21%TC-4%-20%HDL-C2%4%TG0%1%n 安慰剂（n=247)n 氟伐他汀(n=250)与安慰剂比P10倍正常上限氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)P=0.3谷丙转氨酶3倍正常上限氟伐他汀组不良事件发生率与安慰剂组相似研究结果：不良事件发生率Poldermans D. European Society of Cardiology Congr
7、ess 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.短期应用 减少事件结论进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期 间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事 件的发生。 氟伐他汀出色的安全性保障了可以在围手术 期肌病发生高危人群中的应用。Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.DECREASE 思考Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress
8、Echo 思考主要终点47%心肌缺血发生率次要终点心血管死亡与非 致死性心梗联合 发生率51%37+30天血管手术围手术期停用他汀 心脏事件发生率增加294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术（非心脏）。其中70人中断他汀， 中位中断时间3天（四分位数间距：2.7-8天）010203040506070 持续应用他汀中断他汀治疗事件发生率心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/ 非致死性心梗联合终点16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1% 5.7%31.4%与持续应用比P0.05Olaf Schouten et al.Am J Cardiol 2007;100:316-20.围
9、手术期他汀停药原因：1:顾虑发生肌病和横 纹肌溶解。2:部分病人术后出现麻痹性肠梗阻停用他汀 引起炎症因子的“反弹”时间 hs-CRP(mg/l) loghs-CRP(mg/l) IL-6 (pg/dl) 基线 1.5 (0.94,2.88) 0.280.16 8.4 0.66周 1.0 (0.71,2.53) 0.200.08 6.7 0.4 撤药Day 1 1.0(0.81,2.68) 0.210.09 6.8 0.5Day 3 1.4(0.92,2.76) 0.270.12 7.7 0.6 Day 7 1.6(1.05,3.07) 0.300.14 8.7 0.8 Li JJ, et a
10、l. Clin Chim Acta 2006;366:269-73.与6周比p0.01停用他汀7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹随访时间（年）Ridker et.al.N Engl J Med 2005;352:20-284162个病人，8个国家349个中心招募，患者入选前10天发生过急性冠脉综合症。观察应 用他汀后，炎症和愈后的关系。排除LDL-C水平，CRP2mg/L随访结束时事件发生率为 7.6%, CRP2mg/l随访结束时事件发生率为5.4%,P=0.006.PROVE IT ：CRP水平是心 血管事件的独立预测因子再次心梗或心源性死亡的累计发生率JUPITOR研究178
11、02人入组所有入选人群男性50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。 LDL-C130mg/l,CRP2.0mg/l且TG500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。随机1:1瑞舒伐他汀20mg/日安慰剂主要终点：第一次心血管事件的发生第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞 痛入 院治疗、动脉血运重建，心源性死亡次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%（P0.001) 主要
12、终点事件较安慰剂减少44%。(P0.00001)Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.卒中任何原因死亡心梗危险比 支持安慰剂0.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95% CI, 0.30-0.70).(95% CI, 0.67-0.97) 危险比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95% CI, 0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何 原因死亡联合终点P值0.000010.00020.00
13、20.02Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。研究者Poldermans认为:n疗效源于他汀多效性预防斑块破裂、抗炎。 他汀组 炎性标记物水平显著降低：CRP 降低程度为21%，对照 组为3% (p0.001), IL-6 levels 降低程度为33%，而积极 治疗的对照组为4% (p0.001)。根据此项研究结果可以 对PAD的治疗指南进行修改n要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在
14、手术前早期使 用他汀类药物。且对于血胆固醇水平不高的需要外科手 术治疗的PAD患者也能受益于他汀类药物，而且用药初 期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类 药物治疗。 专家点评n会议主席 Dr. Christian Hamm评述:该研究结论明确，意义重大，对血管外科的未来将产生重大影响。n会议共同主席Dr. Petr Widimsky称，该研究提示对那些计划接受外科手术、既往存在严重动脉硬化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其结论应该被指南所推荐。 DECREASE 研究在揭示了令人鼓舞的结论同时也带给我们许多问题, 是氟伐地汀的独特疗效
15、还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。问题与探索思考2思考2n术后患者长期服用他汀是否可以进一 步减少心脏事件，长期服用的安全性 如何？思考2独特的代谢途径确保 极少发生药物间相互作用与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素)辛伐他汀阿托伐他汀来适可不良反应药物积聚来适可的途径较危险的途径CYP 450 3A4CYP 45
