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1、中医药治疗肝癌的分子机制 研究进展南京八一医院全军肿瘤中心内科 华海清 第6大最常见癌症(每年新发63万例） 死亡排在第3位的癌症（每年死亡60万例） 发病率与死亡率之比达1： 0.98 的癌症 发发病率排第2的癌症，发病率与死亡率均居世界之首，每 年新发35万，死亡32 万，约占全世界肝癌死亡数的45%53%。 死亡率排在第2位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌。肝癌的发病及死亡率全球中国汤钊猷院士将其概括有5个“最”： 最难发现 最难诊断 最难治疗 发展最快 预后最差“癌中之王”肝癌的特点* 手术治疗* 化疗栓塞术* 瘤内注射* 微波固化* 射频消融* 激光热疗* 高强度聚焦超声* 氩氦
2、刀冷冻* 伽马刀以及三维适形放疗肝癌的治疗：局部治疗适合早中期患者 客观缓解率低于20% 无生存获益证据 一些新的化疗方案在探索中 部分有效，不够理想 已证明有生存获益 费用昂贵 毒副作用不容忽视 经验证明有效，缺乏循证医学证据 符合中国人心理 费用少 毒副作用小肝癌的治疗：全身治疗全身化疗生物治疗靶向治疗中医药治疗适合于晚期患者或 不能局部治疗患者 中医药治疗肝癌作用有利于肝癌术后体质恢复防止或降低术后复发转移与放、化疗联合，减毒增效改善患者症状，提高生存质量延长生存时间单个或多个癌基因或抑癌基因突变，细胞信号通路异常，细胞无限生长，是多因素、多步骤、多方位综合作用的结果肝癌分子学发病机制肝
3、癌发病涉及多种机制细胞跨膜信号转导的一般模式第一信使（生长因子、细胞因子、激素、神经递质、抗原）受体换能器（G蛋白）放大器（腺苷酸环化酶、磷脂酶等）第二信使（cAMP/cGMP，IP3，DAG，Ca2+)蛋白激酶/磷酸酶（PKA、PAC、PAG)蛋白质磷酸化/去磷酸化核内第三信使（转录因子，即刻早期基因）基因复制、转录* Raf/MEK/ERK* 血管生成通路异常* PI3K/AKT/mTOR* Wnt/-catenin细胞信号通路异常细胞无限增殖凋亡受抑中医药的作用抑制肝癌细胞增殖诱导肝癌细胞凋亡诱导肝癌细胞分化抑制端粒酶活性抗肿瘤侵袭与黏附抗肿瘤血管生成调节机体免疫功能肿瘤生长控制生活质量
4、改善生存延长抑制肝癌细胞增殖细胞增殖最重要的通路生长因子受体小G蛋白启动MAPK链MAPK转录因子生物效应EGFREGFRasc-RafMEKMAPKTCF细胞生长 砒霜（三氧化二砷 ） 斑蝥（斑蝥素） 蟾蜍（华蟾素）青蒿（青蒿素 ） 柴胡（柴胡提取物 ） 大黄（大黄素） 莪术（莪术 油） 通关藤（消癌平 ）抑制肝癌细胞增殖药物作用机制砷离子与酶蛋白中的巯基和羟基结合三氧化二砷酶活性受抑干扰DNA的合成与修复斑蝥素抑制癌细胞RNA和DNA合成抑制癌细胞的生长和分裂抑制癌细胞分裂、增殖细胞凋亡又称细胞程序性死亡, 是在细胞相关基因的严 格控制下由细胞内外环境变化或死亡信号触发, 导致体 细胞产生
5、的一系列形态和生物化学方面改变而引起的细 胞死亡, 是细胞衰老和死亡过程的主要形式。动态平衡诱导细胞凋亡细胞凋亡细胞增值细胞凋亡增殖与凋亡关系Mitochondrial PathwayDeath Receptor Pathway FasLCaspase 3DDDDFas/Apo1 /CD95FADDProcaspase 8Caspase 8BIDoxidants ceramideothersBcl-2DCytochromecdAT PProcaspase 9Apaf -1dAT PApaf -1 Caspase 9Procaspase 3apoptosomeDNA damageCellular
6、 targets死亡受体途径与线粒体途径的整合砒霜 马钱子（马钱子碱 ，番木鳖碱 ） 蜂毒（蜂毒素）绞股蓝（绞股蓝总甙 ）兰屿肉桂（提取物isoobtusilactone A ） 土茯苓 半枝莲（提取物脱镁叶绿甲酯酸） 黄连解毒汤 诱导细胞凋亡药物作用机制三氧化二砷Bax、Fax Bcl-2马钱子碱 细胞内Ca离子内流 线粒体膜去极化 Cox-2酶 、caspase-3绞股蓝总甙 细胞内钙离子浓度 ROS产生、MPT改变、ERK失活、Bax 、Bcl-2 凋亡将分化不良的细胞转化为正常细胞守宫（硫酸多糖） 人参（人参总皂甙） 肉桂（桂皮酸） 葛根（提取物） 鲎（鲎素 ） 苦参（苦参碱）北沙参
7、麦门冬 诱导肝癌细胞分化诱导细胞分化药物作用机理守宫硫酸多糖 不影响肝癌细胞的存活 ，不诱导肝癌细胞凋亡 可诱导肝癌细胞分化成熟 人参总皂甙 诱导HepG2细胞向正常细胞方面分化抑制端粒酶活性端粒端粒是真核细胞线形染色体末端的一段保护性DNA序列，在维持染色体的结构和功能，调控细胞寿命，生长和分化有重要作用端粒酶端粒酶能以自身的RNA为模板合成端粒，补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，维持端粒长度活血软坚方：丹参、鳖甲、川芎 益气养阴方：黄芪、枸杞、女贞子 健脾理气方：白术、山楂、党参、枳壳、茯苓等10味 冬凌草甲素 苦参碱 皂荚提取液 三氧化二砷 蝎毒 ：端粒酶活性阴性 ：86.1%阳性：可完全
8、抑制肝癌细胞株和肝癌小鼠瘤体组织活性，而5-FU则无作用。抑制端粒酶活性药物作用机制正常肝组织肝癌组织三氧化二砷抗肿瘤侵袭与黏附细胞-细胞黏附 细胞黏附分 子细胞外黏附蛋白细胞骨架蛋白质 膜 细胞-基质 黏附胶原纤 维粘多糖细胞表面蛋白聚糖 核蛋白基质蛋白聚糖核蛋白多黏附蛋白抗肿瘤侵袭与黏附有功能性蛋白酶受体的 细胞蛋白酶受体被阻断的细 胞uPA受体 活化的蛋白酶（uPA）失活的蛋白酶（成熟uPA）肿瘤生长和转移肿瘤生长但不转移多种酶降解基质基质金属蛋白酶纤溶酶原激活剂弹性蛋白酶抗肿瘤侵袭与黏附益气健脾冲剂抑制瘤细胞MMP-1的表达 当归、丹参、川芎嗪等抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1RNA的表达
9、 人参皂苷Rg3 抑制肝癌细胞与FN黏附 ，CD44表达增强nm23基因的表达 药物作用机制当归 丹参 川芎(川芎嗪) 人参（人参皂苷Rg3） 蜂毒（蜂毒肽）益气健脾冲剂 抗肿瘤血管形成转化血管生成迁移和浸润毛细管静脉的淋巴细胞栓塞和循环运输在毛细血管床停留附 着外渗进入器官的 薄壁组织对微环境的反应肿瘤细胞增殖和血 管生成转移灶的转移多种细胞聚集（淋巴细胞，血小板等）转移 血管内皮细胞生长因子（VEGF) 血小板源性生长因子（PDGF） 转化生长因子（TGF）和 碱性成纤维细胞生长因子（FGF） 上皮细胞生长因子（EGF） 肝细胞生长因子（HGF） 胎盘生长因子 促血管生成素 白介素（IL-
10、4、IL-8)抗肿瘤血管形成与肝癌血管生成的相关因子抗肿瘤血管形成三氧化二砷 人参皂甙Rg3 干水翁花中提取的ON- 得力生注射液 复方中药清香散 得力生注射液 上调细胞中内皮它丁的表达 人参皂甙Rg3降低癌组织微血管密度和VEGF表达 三氧化二砷 降低肝移植瘤VEGF的表达 药物作用机制 损伤形成血管的原始间充质细胞 破坏内皮细胞的结构和功能 抑制血管形成肿瘤细胞数:肿瘤重量:临床特征：治疗方式：调节机体免疫功能 10610910121mg1kg1g（1cm)免疫治疗临床发现死亡手术化疗等机体自身杀灭癌细胞能力105以下调节机体免疫功能 机体抗癌能力抗癌细胞细胞因子T细胞抗癌基因NK细胞LAK细胞IFN LI TNF Rb基因 P53基因 中医正气茯苓多糖 灵芝多糖 黄芪多糖 虫草多糖 淫羊藿苷 白花蛇舌草 调节机体免疫功能 药物作用机制多糖类增强巨噬细胞的吞噬能力 提高NK细胞和T淋巴细胞的活性 提高IL-2、TNF、IFN水平 淫羊藿苷阻断癌细胞Fas/FasL途径免疫逃逸 提高对免疫效应细胞杀伤敏感性 研究方法相对滞后 机制研究不够深入 单体研究为主，复方研究较少 在中医理论指导下研究 确认药物有效后进行研究 采用最先进的手段研究 细致、深入的进行机制研究 重视复方的研究问题与展望存在问题努力方向
