靶向药物——治疗慢性动脉闭塞性疾病

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1、靶向药物治疗慢性动脉闭塞性疾病上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科 张纪蔚近年来,外周动脉疾病显增加造成残废、死亡 国外资料表明, PAD在6064岁人群中男性为8%左右，为女性的5倍75岁人群 男性和女性分别是22%和21%35岁 ASO住院患者 5263例进行现况随访研究调查 平均(13.61.3)月下肢动脉疾病总患病率为25.4%将ABI0.9作为诊断下肢动脉疾病的标准下肢动脉疾病组969例(25.96%) 多因素Logistic回归分析表明高龄、女性、体重指数(BMI)降低、TC升高、HDL-C降低、 肌苷和尿酸升高、冠心病史、糖尿病史、脑卒中史及吸烟史是患下肢动脉疾病的独立性危险因

2、素我国下肢动脉疾病发病率ABI水平分组 全因死亡率 心血管病死亡率 重度 (0.000.40) 22.9% 10.8% 轻 中度(0.410.90) 12.5% 4.0% 临界 (0.910.99) 7.2% 2.1% 正常对照（1.0） 6.4% 1.2%PAD患者的生存率显著低于非PAD患者预防及治疗PAD对提高患者的生存状态延长患者寿命具有重要的意义PAD患者的生存率第一 总体治疗策略包括对重要血管发生动脉粥样硬化栓塞的一级和二级预防特别是降低其高危合并症发病率和死亡率（坚持锻炼，戒烟，减肥，控制血脂、血压、血糖等）第二 解决PAD的症状 间歇性跛行、静息痛和溃疡对症药物治疗、介入治疗、

3、手术治疗PAD治疗降脂：他汀类药物降压：降压药物抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑贝前列素钠片、前列地尔注射液药物治疗抑制花生四烯酸代谢：阿司匹林降腺苷酸环化酶活化剂：磷酸二脂酶抑制剂：潘生丁、培达、己酮可可碱环磷腺苷活化剂： 贝前列素钠片、前列地尔注射液血小板膜受体抑制剂：噻氯匹定、氯吡格雷5羟色胺受体抑制剂：安步乐克其他：钙抑制剂，如硝苯吡啶抗血小板药物PGE1 是具有广泛生物活性的内源 性物质 PGE1 有抑制血小板聚集、减少 TXA2合成的作用从而改善 PGI2/TXA2比值 PGE1 又能激活血小板膜内腺苷酸 环化酶(AC)使血小板内Camp 含量升高从而直接对抗TXA2 释放所

4、诱导的血管收缩与血 栓形成 前列地尔注射液（Lipo-PGE1)Bergstrom对PGSamuelsson对TXA2 Vane对PGI2化学结构的研究共同获得1982年诺贝尔医学奖Amendt K,et al(德) PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication: A Meta-analysis, Angiology, 2005; 56(4): 409 PGE1 和其他前列腺素治疗间歇性跛行的meta分析19872008，67篇研究文献， 有13篇 （英语文献11篇 德 语文献2篇）满足入

5、选标准 (前瞻、随机 和对照试验)Angiology, 2005; 56(4): 409415PGE1治疗间疗间 歇性跛行的临临床研究文献 n 对照组设计 PGE1剂量, 疗程治疗前后平均PFWD(米)与对照组比较活性药物 对照组 Blume 450安慰剂,平行,单盲1020 mg动脉注射,每天,3周54/113 54/73p0.001Rudofsky 1450安慰剂,平行,单盲20 mg动脉注射,每天,3周72/194 64/95p0.01Rudofsky 1350安慰剂,平行,双盲60 mg静脉注射,每天,4周69/123 72/96p0.01Diehm等 748萘呋 胺,单盲60 mg静

6、脉注射,每天,4周136/270 117/230nsScheffler等1545己酮可可碱,锻练 平行,开放40 mg静脉注射,每天2次 4周,锻练81/570 75/154p0.05Hepp等8195己酮可可碱,平行,双盲40 mg静脉注射,每天2次,4周83/264 84/188p0.001Diehm等6208安慰剂,平行,双盲60 mg静脉注射,每天,4周64/129 67/107p0.001然后再60 mg静脉注射,每周,4周Bger等 539L-精氨酸,平行,双盲40 mg静脉注射,每天2次,3周56/128 53/147nsMangiafico 1142安慰剂,平行,双盲60 mg

7、静脉注射,每天,4周72/135 81/84p0.001用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS- 013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的无痛行走距离：合并均数 和95可信区间 Angiology, 2005; 56(4): 409415用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物 AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的最长行走距离：合 并均数和95可信区间 Angiology, 2005; 56(4): 409415用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS- 013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、

8、后、及随访3月的无痛行走距离 ：合并均数和95可信区间 Angiology, 2005; 56(4): 409415PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS- 013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人时的药物相关不良事件 Angiology, 2005; 56(4): 409415第一代 PGE1无菌粉针剂，缺点：每通过一次肺循环,90%被肺氧化酶灭活、治疗时需要大剂量、 需长时间持续静滴、局部及全身副反应较大 第二代 环糊精包合物，减少了部分局部副反应 第三代 Lipo PGE1 靶向制剂将PGE1包封在0.2微米的脂微球载体前列地尔卵 磷 脂软 基 质 油 0.2m红

9、血 球脂微球1:28000所载药物：前列地尔载体：脂微球靶向性荧光标记的凯时病变血管壁Lipo-PGE1 ,a new lipid-encapsulated preparation of prostaglandin E1 ,placebo,and prostaglandin E1-encapsulated multicenter trials in patients with diabetic neuropathy and leg ulcersProstaglandins 2007 volume(10) 453-468疼痛和感觉异常改善率溃疡面积改善率 结 论nLipo-PGE1 组的改善率有

10、统计学意义的 高于 PGE1-CD及安慰剂组。nLipo-PGE1组的副作用发生率与安慰剂 组无统计学意义差异nPGE1-CD组的副作用发生率有统计学意 义的高于Lipo-PGE1及安慰剂组。凯时治疗周围血管性疾病（47例）张柏根,黄晓钟(仁济医院),王玉琦,陈福真(中山医院),蒋米尔(九院),景在平(长海医院)凯时治疗47例周围血管性疾病. 中日友好医院学报, 1999, 13(2)1996年1月1999年8月 ASO,TAO,糖尿病性末梢动脉闭塞 LipoPGE1组（29例）Lipo PGE1注射液(北京泰德制药有限公司)2 ml(10g) 10 ml NS iv， QD4W 对照组（20

11、例） PGE1粉针剂(白求恩医科大学制药厂)100g500ml NS/5% GS iv 23h,QD4W李鸣,沈来根,张鸿坤等:脂微球载体前列腺素E1治疗慢性动脉闭塞症的临床评估浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213 凯时治疗周围血管性疾病（49例）间歇性跛行：显效:行走距离增加200 m有效:行走距离增加50200 m无效:行走距离增加小于50 m 静息痛：显效:疼痛消失或减轻明显,不需服用镇痛药有效:疼痛减轻，晚间偶需镇痛药无效:疼痛减轻不明显 溃疡(长径短径)：显效：缩小1/2以上或愈合有效：缩小1/101/2 无效：缩小未超过1/10 ABI： 显效：上升0.2以上恢复正

12、常有效：上升0.10.2 无效：变化小于0.1李鸣,等: 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213 评价标准分 组组间间歇性跛行静息痛溃溃 疡疡踝肱指数有/显显效率(%)有/显显效率(%)有/显显效率(%)有/显显效率(%)LipoPGE164.3/10.785.7/4.857.1/28.545.5/9.1对对照组组70.0/10.092.9/7.166.7/16.743.3/10.020.2060.4810.8840.77P0.050.050.050.05Lipo-PGE1与对照组观察项目结果 李鸣,等 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213 结 果Lipo PGE

13、1与对照组不良反应比较 分 组n轻度静 脉刺激重度静 脉刺激其他 反应无反应发生率 (%)LipoPGE129100283.4对照组206301145.0合 计497303920.42=12.759，P0.005 结 果李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213 LipoPGE1组 ：PGE1组综合疗效有效率分别为89.7%和80.0%(P0.05)不良反应发生率分别为3.4%与45.0%(P0.005)结论：Lipo PGE1治疗慢性动脉闭塞症用PGE1粉针剂1/10的剂量即能达到同样的疗效且不良反应显著下降用药方法简便易行 李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,2

14、9(5):213 结 果DATA来源: 日本、北京、上海、广州等 共25家医院关于凯时用于周围血管疾病的文献报道.副作用副反应主要为注射局部的刺激反应副作用发生率统计 4.45%（306例/6873例）血管痛 65例 （0.95%）注射部位发红 35例 （0.51%）血管炎 23例 （0.33%）说明书适应症1）改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状 2）肺动脉高压PGI2与TXA2平衡血液中PGI2浓度随年龄变化O. Tokunaga., et al.: Am. J. Pathol., 138: 941, 1991.PGI2 减 少血小板聚集增强血 管收缩血管闭塞，硬

15、化前列环素（PGI2）降压作用强化学性质不稳定血浆半衰期短（10分钟 ）不能口服用药贝前列素钠 首个口服PGI2衍生物贝前列素钠的药理作用抑制血小板异常激活 ，防止血栓形成选择性扩张血管，增 加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血管平滑肌细胞 增殖贝前列素钠片达到欧美“TASC”治疗指南推荐的闭塞性动脉硬化治疗目标改善患肢症状和减少心 血管事件发生。 对四肢冷感症状的改善对间歇性跛行的改善率Lievre M,Morand S,Besse B et al. 美国循环 Circulation 2000 Jul 25; 102: 426-31静息痛的改善率比较Ezequiel Balmori Melian and Karen L. Goa. 美国药物Drugs 2002; 62 (1): 107-133 对溃疡的改善率比较Ezequiel Balmori Melian and Karen L. Goa. 美国药物Drugs 2002; 62 (1): 107-133 安