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1、 糖尿病肾病的防治解放军总医院内分泌科 全军内分泌专科中心 全军内分泌代谢病重点实验室陆 菊 明123301301医院各年代糖尿病住院人次医院各年代糖尿病住院人次4糖尿病肾病毛细血管间肾小球硬化症Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）5糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)高血压进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可逆)大、小血管并发症的致残率及死亡率高T1DM-大多死于尿毒症 T2DM-大多死于心脏病6and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events By a Simple Scre
2、ening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes 2003 : Year of the Kidney for the IDF7糖尿病肾病患病率和发病率T1DM T2DM微量白蛋白尿患病率 蛋白尿发发病率 蛋白尿患病率 累计计蛋白尿发发病率诊诊断后病程（年）351015202510-25 % 0.5-3 %/年 15-20 %- 3.0 % 5.2 % 8.6 % 28.0 % 46.0 %15-25 % 1-2 %/年 10-25 %3.0 % - 6.0 % 10.0 % 28.0 % 56.0 %8糖尿病病程（年）蛋白尿患病
3、率（%）Type 2Type 1Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127糖尿病病程与蛋白尿患病率9Type 2Type 1蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127蛋白尿病程与肾衰患病率10亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度36.3%日本26.2%南亚40% (男) 33% (女)中国42.9 % (MAPS)欧洲33 % (男) 19%( 女)11德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目12Prevalence of Albuminuria(China n=5143)13慢性肾衰的主要
4、病因70年代： 1. 慢性肾炎2. 慢性间质性肾炎 3. 糖尿病肾病4. 其它90年代： 1. 糖尿病肾病(USA 40%) 2. 高血压肾病(USA 33%) 3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎 5. 缺血性肾病6. 其它：如囊性肾病 14糖尿病肾病的危险因素1.遗传血管紧张素II 1型受体的 染色体区血管紧张素原基因ACE I基因钠/锂交换活性钠/质子交换 2.血糖控制不良 3.血压控制不良 4.吸咽(对血管内皮细胞有损 伤作用）15诊 断主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。肾穿刺活检，必要时。T1DM，T2DM 有区别
5、。16微量白蛋白尿预测肾病尿白蛋白排出量n发发生肾肾病率 123428 ug/分 70 ug/分 15 ug/分55 8 15 8 64 7 29 142 7 2 5 3 7 0 121718糖尿病肾病不同阶段的主要特点阶阶段主 要 特 点发发生时间时间一期二期三期四期五期早期肾肾肥厚功能过过高无症状期，尿白蛋白排出正常，但存在肾肾小球病变变（如基底膜增厚）肾肾病危险阶险阶 段，特点是持续续性并不断增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但无临临床蛋白尿伴有临临床蛋白尿的糖尿病肾肾病末期肾肾衰确诊时诊时患糖尿病数年后，持续续数十年典型者在患糖尿病7年以上典型的在糖尿病后15-18年典型的在患糖尿病后
6、26年以上19一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。 20糖尿病肾病的处理 : 早期-预防(积极,主动) 中期-防治(必需,强劲)晚期-治疗(有效,无奈)21发发病机制治疗疗人类类的疗疗效 高血糖 高血压压 肾肾小球高滤过滤过脂质质/胆固醇 AGEs 氧化应应激 蛋白激酶C TGF 醛醛糖还还原酶/山梨醇GH/IGF-1严严格控制血糖 降压药压药 ACEI, ARB低蛋白饮饮食 降脂药药 氨基胍 抗氧化剂剂（如VitE） PKC抑制剂剂 TGF 抗体？ P
7、KC抑制剂剂 醛醛糖还还原酶抑制剂剂 （如Tolrestat） 无明确治疗疗已证证明 已证证明 已证证明重要的辅辅助治疗疗 正在试验试验 正在试验试验 尚不清楚 尚不清楚有疑问问不清楚糖尿病肾病的预防与治疗22糖尿病肾病的降血糖治疗 -早,中期23DCCT前的研究1. Malmo Study（瑞典）T1DM强化组 56例 肾病 32%（ 18/56）常规组 104例 肾病 56%（ 58/106）2. Pirart Study随访 2795例结果：血糖越高，糖尿病肾病发 生率越高243. Steno Studies(丹麦）T1DM 30例，分常规和CSII组 CSII组：GFR恢复正常，尿白蛋
8、白排出率不 增加 4. Kroc Study T1DM 70例，均有视网膜病变强化组（CSII）：HbA1c，血糖接 近正常尿UAE4816ug/ 分常规组：尿UAE不变255. Aarhus Study（丹麦）T1DM ：CSII治疗后GFR降至 正常 13818116 15ml/分尿白蛋白排出量不变 6. Dallas Study CSII组（30例）尿UAE排出不增加 毛细血管基底膜厚度减轻视网膜病变发展慢常规组（24例）HbA1c增高，尿白蛋白增 加26Kumamoto Study研究对象：非肥胖T2DM，110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组 结果：强化组组
9、常规组规组 HbA1c(%) FBS(mg/dl) 视视网膜病变变 激光治疗疗 肾肾病7.1 157 69% 40% 70%9.4 2212728DCCT 结果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组组 常规组规组7.2 9.1155 230126 164强化组组与常规组规组 相比病变进变进 展危险险度 糖尿病视视网膜病变变 激光治疗疗 微量白蛋白尿（40mg/日） 临临床蛋白尿（300mg/日） 糖尿病神经经病变变70.3% 56% 60 54% 64% 结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发 生和进展。 29DCCT结束后的研究EDIC称/DC
10、CT/EDIC( Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) 对象：T1DM 195人入选DCCT时年龄13-17岁分组：1.一级预防组 125人T1DM 1-5年眼底正常尿白蛋白排出率270mg/dL，加降糖药物结果 强化组 常规组HbA1c 7.0% 7.9%FBS 7.3 9.0mmol/LUKPDS34UKPDS强化组与常规组比较微血管病变变 激光治疗疗 微量白蛋白尿血清肌酐酐增加1倍 25% 29% 24%（at 9 year） 33% (at 12 year) 30% (at 15 year) 60% (at
11、 9 year) 74% (at 12 year)UKPDS35以上资料清楚地表明 ：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖36三项研究强化组血糖，HbA1c结果HbA1c FBS MBSDCCT 7.2 7.0 8.6UKPDS 7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.0 8.73738糖尿病肾病的降血压治疗-早,中,晚期39延缓T2DM肾病进展的建议干 预预目 标标血压压 RAS抑制 纠纠正血脂异常 血糖控制1.1g/24h者血压要降得更低3. 尿蛋白尽可能降到正常4 .ARB 或者 ACEI 可减少尿蛋白5. 常需两种降压药：ARB或ACEI +
12、利尿剂 或 CCB6. 联合治疗：降压药，他汀类，抗血小板等7. T1DM 用ACEI，T2DM用ARB有肾保护作 用 8. 轻度高血压单药可控制的首选RAAS阻断剂9. 微量白蛋白尿者是用RAAS治疗的指证，即 使血压正常51ACEI治疗糖尿病肾病阻断AT-I转化为AT-II解除AT-II的后效应：Ald，钠 潴留，儿茶酚胺，血管舒张缓激肽降解被阻断：血管内皮舒 张因子NO和舒血管性前列腺素的合成 增加降压机制：52ACEI在糖尿病患者使用的优点减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小 球内动脉压
13、，改善肾血流动力学ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因 子如TGF-，PDGF（与肾病有关）抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等 负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能53ACEIACEI: Serum Cr 50%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降54血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）主要拮抗AT-II的AT1受体使AT1的主要病理生理作用减弱：交感神经兴奋 ，血管收缩促进Ald分泌 ，钠潴留 55RENAAL Study对象：T2DM 1513例 分组：常规降压治疗组 + 氯沙坦常规降压治疗组 随访：3.4年 结果：氯沙坦组与常规组比较1. 尿
14、蛋白排泄率降低35% （P6.5%, 使用口服药当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用 胰岛素62微血管并发症肾病视网膜病变自主神经病变周围神经病变比数比0.390.420.371.09强化治疗较好常规治疗较好8年累计发病率63初级心血管终点事件 常规治疗组有35例发生85起心血管事件(44%) ，而强化治疗 组19例患者发生33起心血管事件(24%)12243648607284960 随访时间（月）危险患者例数 常规治疗组 强化治疗组80 8072 7870 7463 7159 6650 6344 6141 5913 19危险比 0.47 (0.24 0.73); p=0.007常
15、规治疗组强化治疗组初级终点事件的概率64蛋白摄入限制T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 (0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天）摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。目前无T2DM限制蛋白摄入的研究Zeller K,et al.NEJM,1991,324:7865饮食治疗对DMNP的影响（1）35例DMNP的基线值低蛋白组组（ n=20）*对对照组组（n=15）年龄龄（岁岁）病程（年）GFR（ml/秒/1.73M2）24h尿蛋白（mg）332 21.01.7 0.7720.080 3144417352 22.41.7 0.8130.118 4266715* 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/dZeller k, et al. NE JM 1991, 324: 786635例DMNP饮食治疗后的结果（XSE）低蛋白组组（n=20 ）对对照组组 （n=15）P平均随访时间访时间 （月） Ccr改变变（ml/秒/月) GFR改变变（ml/秒/月） 尿蛋白排出率3月时时随访访末37.1 3.1 -0.0055 0.0020 -0.0043 0.0017
