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1、第三十七章 胰岛素及口服降血糖药概 述糖尿病糖尿病临床表现糖尿病分型治疗目标治疗药物糖尿病n含义：糖尿病是一组由多种环境因素和遗传因素综合作用而导 致的常见的代谢内分泌病。n血糖浓度主要由胰岛素调节， 胰岛素是胰腺B细胞分泌的一种 激素，当它分泌过少或是对抗其作用的因素过多时就会导致血 糖增多、尿糖阳性等一系列病理变化。进而引起脂肪和蛋白质 代谢紊乱性疾病。n糖尿病属中医“消渴”范畴。n分型： n胰岛素依赖型I型 IDDM（Insulin-dependent diabetes mellitus） 胰岛素绝对缺乏 n非胰岛素依赖型II型 NIDDM （non-Insulin-dependent
2、diabetes mellitus） 胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗概 述1型糖尿病 IDDM 起病较急，多见于小儿及青少年，血浆胰岛素及c肽水平低，服糖刺激后分泌仍呈低平曲线，治疗须依赖胰岛素，胰岛细胞抗体往往阳性。型糖尿病 NIDDM 起病较慢，典型者多见于成年人及中老年人，血浆胰岛素相对降低，糖刺激后呈延迟释放，胰岛细胞抗体不增高，胰岛素受体往往不敏感。 不少患者首先表现为并发症的症状：如屡患疮疖痈肿、尿路感染、胆囊炎、结核病、 糖尿病性视网膜病变、白内障、动脉硬化、冠心病、脑血管病变、肾脏损害、周围神经病变、酮症酸中毒、或高渗昏迷等。临床表现糖尿病是一种综合征典型症状：三多一少多饮、多食、
3、多尿，体重减轻（消瘦）乏力等。1有糖尿病症状，任何时间血糖11.1mmol/L(200mg/d1)， 或空腹血糖7.8mmol/L(140mgd1)。 诊断2.有糖尿病症状而血糖未达上述标准，进行75g口服葡萄糖 耐量试验(OG-TT)，2小时血糖11.1mmol/L(200mg/d1)。3如无糖尿病症状，除上述标准外须另加一项标准，即 OG-TT 1小时血糖11.1mmol/L（200mg/d1)，或另一次 OG-TT 2小时血糖11.1mmol/L (200mg/d1)， 或另一次空腹血糖7.8mxml/L (140mg/dl)。预防与调护1注意卫生宜教，使病人了解糖尿病常识。学会掌握饮食
4、治疗的方法。 2学会做尿糖测定及使用降糖药的注意事项，型糖尿病患者尤应学会注射胰岛素技术。 3生活有规律，注意个人卫生，防止各种感染。 4坚持体育活动。 5长期坚持饮食治疗。每日总热量按每千克体重为2540千卡热量计算。碳水化合物约占60，蛋白质占15，脂肪占25；多食粗纤维及维生素高的食物。糖尿病治疗目标：l 降低血糖，纠正代谢紊乱；保持正常体力，维持正常体重；控制症状，预防、减少并发症发生、发展，降低死亡率。概 述治疗糖尿病的药物l胰岛素l胰岛素增敏剂l磺酰脲类l双胍类l-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖l餐时血糖调节剂 瑞格列奈 苯甲酸类衍生物概 述糖尿病治疗方法及展望n 型糖尿病n
5、 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) n 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素链第30 位的丙氨酸用苏氨酸代替)n 重组DNA技术 (利用大肠杆菌合成胰岛素)n 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）概 述n型糖尿病n 控制饮食n 药物治疗n 常用药物种类磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）n 胰岛素治疗概 述胰岛素的结构l分子量为5808Da的酸性蛋白质l由两条多肽链以二硫键共价相连lA链有21个氨基酸残基lB链有30个氨基酸残基。第一节 胰岛素胰岛素的来源l动物提取： 猪、牛胰岛素l生物
6、合成人胰岛素l半合成人胰岛素按药效时间长短分类 (第6版 P380)1、短效（正规胰岛素） regular insulin 静脉、皮下 可用于急救2、中效（低精蛋白锌胰岛素，NPH；珠蛋白锌胰岛素，GZI）3、长效（精蛋白锌胰岛素，PZI）4、单组分胰岛素: (预混)短效中效预先混合注射n 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 皮下吸收快n 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持 数小时n 主要在肝、肾灭活n经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成 短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解n 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。n用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入
7、微量锌使制剂稳定n中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射【体内过程】【药理作用 】l2.促进糖原合成和贮存 （增加去路，减少来源）血糖增加去路 增加葡萄糖转运 加速氧化和酵解 促进糖原合成贮存 减少来源 抑制糖原分解和异生。 促进钾离子转运：激活Na+-k+- ATP酶，K+内流增加， 胞内K+浓度增加。l1. 促进脂肪合成，分解减少，脂肪酸和葡萄糖转运增加，使葡萄糖利用增加，游离脂肪酸（ FFA ）、酮体生成减少。3.增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质分解4. 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少 胰岛素受体（ INsR）n 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物n两个13kD的-亚
8、单位n两个90kD的-亚单位n -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位n-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶（TPK）。n作用机制假说n胰岛素诱导第二信使形成n胰岛素与INsR -亚单位结合，激活-亚单位的自身磷 酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶（TPK），导 致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应n使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转 运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运S SSS SSP PP P亚单位TPK激活IRS SH2域蛋白 对激酶和磷酸酶的作用改变关键酶的磷酸化方式补充葡萄糖 转运蛋白RasG摄取G利用G生成糖原、蛋白、脂 肪生成作用于 DNA及RNA作用于关键
9、 酶的合成生长和基 因表达G血糖下降TPK：酪氨酸蛋白激酶IRS：胰岛素受体底物1. IDDM 唯一药物 特别是胰岛功能基本丧失的幼年型糖尿病，需终生治疗2. NIDDM 饮食、口服降血糖药未能控制者3. 糖尿病急性的严重并发症酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷4. 糖尿病伴有合并症合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等各型糖尿病5. 细胞内缺钾 胰岛素+Glu（葡萄糖）+KCl（GIK）可促进K+内流 ，并提供能量。可用于防治心梗时的心律失常。【临床应用】胰岛素缺乏，糖代谢障碍，脂肪代谢增强，使 酮体生成增加，电解质紊乱，严重失水，引起 循环障碍，肾衰，出现昏迷。胰岛素缺乏，糖
10、代谢障碍， 高血糖导致大量排尿，导致 血浆高渗而昏迷其它含胰岛素的制剂n 极化液n由胰岛素、葡萄糖与KCl组成n纠正胞内缺K+n提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸 (FFA)，防治心率失常n 能量合剂n由胰岛素、ATP与辅酶A组成n用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰【不良反应】n 低血糖反应：n血糖 2.77mmol/L 致死n及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖(2040ml)n注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病 昏迷n 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 制剂纯度低n 胰岛素耐受性n 局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 (insulin resistance, INR)n
11、定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常， 但其生物效应明显降低。(机体对胰岛素敏感性降低称为胰岛素耐受性.)n急性型：原因: 拮抗物质增多; pH值降低，胰岛素与受体结合率 下降; 血中有大量FFA和酮体,妨碍葡萄糖的摄取、利用。诱因: 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量n慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症者。原因：受体前异常， 胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛 素向靶部位转运 受体水平变化，受体数目减少(老年、肥 胖、肢端肥大症等）受体后失常，靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常措施：改用高纯度胰岛素；改用口服降糖药。分类第二节 口
12、服降糖药与胰岛素的区别:该类药可口服，使用方便;作用弱而慢仅适用于轻、中型糖尿病，不能完全取代胰岛素。n药理作用 n改善胰岛素抵抗、降低高血糖 合用药效果显著n改善脂肪代谢紊乱n对型糖尿病血管并发症的防治作用n改善胰岛B细胞功能一. 胰岛素增敏药(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)n药 物n噻唑烷酮类化合物n（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等）n临床应用n产生胰岛素抵抗的糖尿病病人n型糖尿病n不良反应n嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、 消化道症状、上呼吸道感染n曲格列酮明显肝毒性作用机制竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体（PPAR-）,调节胰岛素反应性基因的转录二、磺酰脲类（胰岛素
13、分泌促进药）第一代：甲苯磺丁脲 D860 （甲糖宁）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 格列美脲作用增强十至上百倍第三代：格列齐特（达美康） 兼有改变血小板功能【体内过程】n 口服易吸收n 血浆蛋白结合率很高n t1/2:氯磺丙脲最长（36h），甲苯磺丁脲最短，作用最弱n 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出【药理作用及作用机制】n 1、降血糖作用n机制：n 刺激胰岛B细胞释放胰岛素（主要作用）n 降低血清糖原水平n增加胰岛素与靶组织的结合能力n特点：n 仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效n 对正常人和糖尿病患者都有降血糖作用l对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用l对凝
14、血功能的影响第三代磺酰脲类（格列齐特）抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤 溶酶原的活力【药理作用及作用机制】抗利尿激素【临床应用】n 糖尿病n 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效的轻、中型患者）n 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量n 尿崩症n氯磺丙脲：促进ADH分泌【不良反应】l 皮肤过敏l 胃肠道反应l 中枢神经系统症状l 粒细胞减少，黄疸及肝损害l 持久性低血糖不良反应 以氯磺丙脲多见【药物相互作用】n 增强作用n血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使 游离型药物浓度上升引起低血糖。n乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖n 降低作用n与氯丙嗪、
15、糖皮质激素、噻嗪类利尿药合用，作用减弱 。n 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降三、双 胍 类甲 福 明（二甲双胍、降糖片）苯乙福明（苯乙双胍、降糖灵）作用机制l促进脂肪组织摄取葡萄糖 抑制肠道对葡萄糖的吸收 抑制胰高血糖素释放 作用特点 不影响正常人血糖 对胰岛功能完全丧失者仍有效常用l 临床应用轻症糖尿病，肥胖病人l 不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）目前欧、美等国家已禁用双胍类药物。阿卡波糖（新型口服降糖药）l作用 抑制 -葡萄糖苷酶，降低病人餐后血糖l机制l能竞争性的抑制小肠上皮刷状缘 -葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而转化为葡萄糖的速度减慢，减少 葡萄糖的吸收，从而降
16、低餐后血糖。l应用 其它药不理想的轻症患者l不良反应 胃肠道症状四、其他类瑞格列奈一种新型促胰岛素分泌药，被称为“膳食葡萄糖调节剂”机制：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛B细胞膜外依 赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭 ，B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌， 其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。应用：用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。降低2型糖尿病病人与饮 食有关的血糖浓度。 瑞格列奈片可与二甲双胍合同。与各自单独使用相比，二 者合用对控制血糖有协同作用。 思考题思考题l试述胰岛素的作用、应用及不良反应l试比较磺酰脲类药和双胍类药的降血糖作用特点、作用机制
