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1、 高血压的研究推动了高血压临床的进展北京大学人民医院孙宁玲高血压药物的研发过程高血压的靶目标水平要有不同人群的区分一般人群高危人群 目标血压的改变1、1979年中国高血压指南： 目标血压80岁 Proportion of patients with first event (%)02468101214160 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Adjusted Risk Reduction: 13.0%, p = 0.021Time (months)Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiog
2、raphy-18-16-14-12-10-8-6-4-20p 0.0001 p 0.00014.4%10.2%15.3%9.0%Atenolol LosartanDahlf B et al. Lancet 2002;359:9951003.LIFE研究AtenololLosartanCornell Voltage-Duration ProductSokolow-Lyon VoltageComposite of CV Death, stroke and MIARB+利尿剂方案优于 B-阻滞剂+利尿剂CCB+-阻滞剂方案也同样有机理和临床治疗的合理性CCB抗动脉硬化效应带来血管病变的改善性IMT
3、progression (mm/year)0.0080.0060.0040.00200.002Year 2 Year 3 Year 4Study endCCB拜新同 利尿剂 * * * *02461.33.02.15.3痛风外周血 管疾病P 0.01P 0.014.35.6糖尿病P = 0.02利尿剂组患者百分数(%)8拜新 同组CCB+B-阻滞剂 vs 利尿剂+B阻滞剂INSIGHT试验HOT-研究方案* *治疗二周目标血压治疗二周目标血压DBPDBP仍大于仍大于90mmHg90mmHg第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步非洛地平非洛地平 5mg5mg非洛地平非洛地平
4、 5mg + 50mg 5mg + 50mg 倍他乐克倍他乐克/ /低剂量低剂量ACEIACEI非洛地平非洛地平 10mg + 50mg 10mg + 50mg 倍他乐克倍他乐克/ /低剂量低剂量ACEIACEI非洛地平非洛地平 10mg + 100mg 10mg + 100mg 倍他乐克倍他乐克/ /高剂量高剂量ACEIACEI非洛地平非洛地平10mg10mg + 100mg + 100mg 倍他乐克倍他乐克/ /高剂量高剂量ACEI+ACEI+ 低剂量其他降压药低剂量其他降压药(受体阻滞剂受体阻滞剂/ACE/ACE抑制剂抑制剂)/)/利尿剂利尿剂* * * * * 研究入选了研究入选了26
5、26个国家的个国家的18,79018,790名患者名患者HOT研究结果SBP 138mmHg SBP 138mmHg DBP 83mmHgHansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351:17551762.达到DBP 83 mmHg05101520253010510095908580风险减少（%）0 05 51 10 01 15 52 2 0 02 2 5 53 3 0 01 17 7 0 01 16 6 9 91 15 5 0 01 14 4 0 01 13 3 0 0mm Hgmm Hg危险减少危险减少%2228%
6、主要心血管风险主要心血管风险Interaction of CCBs and ACEI or ARB on Vascular and Renal Function, SNS and RAS ActivityCCBCCBACEI or ARBACEI or ARBVasodilation Vasodilation NatriuresisNatriuresisArterialArterialArterial +Arterial + VenousVenousRAS RAS SNS SNS RAS RAS SNS SNSn=69n=140n=64n=15氨氯地平/缬沙坦: 对血压降低的效果5001020
7、30Mean change in mean sitting systolic BP from baseline (mmHg)4020Mild HTN1Severe HTN2Systolic BP180 mmHg2Moderate HTN130 3643Diastolic BP reduction17 18 29 26 (mmHg) 1Data from Smith et al. J Clin Hypertens 2007;9:35564 (Dose 10/160 mg)2Data from Poldermans et al. Clin Ther 2007;29:27989 (Dose 510/
8、160 mg)HTN = hypertension固定复方DBP: 71.1 DBP: 72.8单纯收缩期高血压mm HgMonthACEI / HCTZ N=5733CCB / ACEI N=5713129.3 mmHg130mmHgDifference of 0.7 mmHg p0.05*血压降低 0.9/1.0 mmHgCumulative event rateHR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% Risk ReductionTime to 1st CV morbidity/mortality (days)p = 0ACEI / HCTZCCB / ACEI
9、650526.0002INTERIM RESULTS Mar 0820%ASCOT: Hypertension Study阿替洛尔 卞氟噻嗪氨氯地平+培哚普利19,257 hypertensive patientsPROBE designASCOT-BPLAInvestigator-led, multinational randomized controlled trialplacebo阿托伐他汀 10 mgDouble-blindASCOT-LLA10,305 patientsTC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)ASCOT- BPLA :-B+利尿剂更好CCB+ACEI更好危险
10、比总死亡主要终点非致死性 MI 和 CHD所有冠心病事件: 主要终点 + 新发心绞痛 + 致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率0.511.5终点P 值 0.0050.120.00480.00070.00010.0017高危高血压患者CCB+ACEI vs 利尿剂+B-受体阻滞剂事件发生率（）致死性冠心病和致死性冠心病和非致死性心梗非致死性心梗冠心病事件冠心病事件脑中风脑中风362927Lancet.2003;361:1149-1158总死亡总死亡13P=0.0005P=0.0005P=0.1649P=0.0263ASCOT- LLAASCOT- L
11、LA研究研究 CCB+ACEI +CCB+ACEI +他汀药物他汀药物 vsvs 非他汀药物非他汀药物 调脂治疗有效减少高血压患者心脑血管事件调脂治疗有效减少高血压患者心脑血管事件34.84.12.4 1.93.43.61.70123456非他汀组 CCB+ACEI+他汀组依那普利/叶酸与依那普利比较 降压降低Hcy疗效北京大学学报（医学版）. 2007;39:614-618P=0.02P0.001P0.001P0.001固定复方几十年来高血压的治疗的认识发生 巨大的转变在高血压治疗过程的3个经历5060年代的“套餐疗法” 7080年代的“序餐方法”（阶梯方法）90年代以后的“自助餐疗法”完全
12、实现了从单药治疗向多药联合治疗的转变。 胡大一胡大一高血压的治疗还有什么新的出路？新药？新的治疗方法？有效 但是耐受性差1940s1960s1970s针对收缩压 更有效中枢性a2激动剂非二氢吡啶类CCB直接 血管扩张剂ACE抑制剂a-受体阻滞剂 外周性 交感神经抑制剂19501957同样有效但是 耐受稍好1980s1990s20012006同样有效 但是耐受更好神经元 阻断剂藜芦碱 噻嗪类利尿剂二氢吡啶类CCBARBs 肾素抑制剂ETa 阻断剂VPIs其他2007 ESC2007 ESC-受体阻滞剂抗高血压治疗的发展Hypertension and end-organ damage 1肾素抑制
13、剂（Aliskiren blocks）Ang IAng IIFeedback loopAngiotensinogenACEACE inhibitors肾素抑制剂AliskirenACEIPRA 2ReninAng IIAng IARBsARBRenin*p0.0001 vs placebo; p0.0001 vs aliskiren/valsartan combination. Data are shown for Week 8 endpoint.20151050Change from baseline in msDBP (mmHg)Change from baseline in msSBP
14、(mmHg)PlaceboAliskirenValsartanAliskiren/valsartanmsDBPmsSBP201510504.613.012.817.2*n=455n=430n=453n=4384.19.09.712.2*n=455n=430n=453n=4382.53.2*4.44.2*050100150200250Captopril 25 mg Aliskiren600 mg RPF from day 1 baseline (mL/min/1.732m2)新的RAS系统抑制剂 能否有更有利的作用？我们并不知道！新的证据将证实。肾素抑制剂以及联合ARB 高血压疫苗AII抑制类似
15、物CYT006-AngQb 一项安慰剂对照的IIa期临床试验适应证轻-中度高血压 (收缩压140179 mmHg；舒张压90109 mmHg)设计在72例患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、2种剂量 的序贯对比研究 研究期限：4个月+ 8个月的安全性随访终点安全性、耐受性和疗效 (动态血压较基线的变化)新的治疗方法日间ABP的变化 (第14周 vs 基线)日间ABP较 基线的变化 (mmHg)安慰剂组(N=24)100 g AngQb组 (N=22)300 g AngQb组 (N=21)收缩期 ABP舒张期 ABP均数+标准误Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007不良事件CYT006-AngQb安慰剂组 (N=24)100 g组 (N=24)300 g组 (N=24) 任何不良事件的发生率 (受试者%)100100100不良事件的严重度 (事件%)轻度919490中度858重度112治疗相关性不良事件 (事件%)708386严重不良事件 (治疗相关性)000Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 20072009年ACC 新视点顽固性高血压治疗的新方法： 1、程序刺激改善颈动脉压力反射功能使血压
