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1、 硝酸酯类药物在冠心病中的应用北京协和医院心内科张抒扬报 告 提 纲qq 硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯类药物的药理学特性简介qq 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用- - ACSACS- - 慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛qq 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯类药物的药理学特性简介 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG-1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂-1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告
2、亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（Lancet July27,1867）- 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史硝酸酯类药物的历史硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸 环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血
3、管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出血管腔血管腔内皮细胞内皮细胞平滑肌平滑肌 细胞细胞硝酸盐硝酸盐硝酸盐硝酸盐各种肽类各种肽类可溶性可溶性 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶硝普钠硝普钠乙酰乙酰 胆碱胆碱组胺组胺5-5-羟色胺羟色胺代谢物代谢物聚集的血聚集的血 小板小板Nitrates are endothelium-independent vasodilators硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂- 正常血管- 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）
4、扩张，LVEDP- 回心血量下降- 心室容积下降- 左心室灌注压、收缩压下降- 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）- 心肌前负荷下降心肌氧需求量（MVO2）硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应 中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管- 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张- 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧- 扩张侧枝血管- 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区- 避免“窃血”现象血流的重新分布: 改善缺血区灌注硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应 大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降- 心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应- 反射性心动过速和心肌收缩力增加-
5、增加氧耗量硝酸酯的有益临床作用1 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷1 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供1 改善中心动脉的顺应性1 改善LV 重塑 1 抑制血小板聚集1 抑制白细胞黏附于血管内皮1 降低血管内皮细胞的氧化张力1 抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（iso
6、sorbide mononitrate, ISMN）：依姆多鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用ISDN和5-ISMN的药代动力学区别ISDN 5-ISMNISDN 5-ISMN生物利用度生物利用度 20-25% 100% 20-25% 100% 半衰期半衰期 30-60 min 4-5 h30-60 min 4-5 h活性代谢产物活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 2-ISMN, 5-ISMN 无无血浆水平血浆水平 低低 高高 常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称药物名称 常用剂量常用剂量(m
7、g) (mg) 起效时间起效时间(min) (min) 药效维持时间药效维持时间舌下含服舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 minISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服口服ISDN 10 - 60 bid, ISDN 10 - 60 bid, tid tid 15-45 2-6 h15-45 2-6 h口服口服ISDN-SR 80 -120 ISDN-SR 80 -120 qd qd 60-90 10-14 h 60-90 10
8、-14 h 口服口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 hISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服口服ISMN-SR 60 -120 ISMN-SR 60 -120 qd qd 60-90 10-14 h60-90 10-14 h硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位- - 急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）- - 稳定性心绞痛稳定性心绞痛临床治疗的着眼点l Immediate goal: 急性期治疗l Longer-term goal: 长期治疗 AHA/ACC的ACS 治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物的在急诊治疗时的I
9、类推荐：- 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg然后评估静脉用药的必要性- 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器)递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines5min5min5min5minAHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项：- 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；- 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效
10、应；- 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；- 既往血压正常患者，SBP降至100bpm及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines硝酸酯治疗可否改善心梗预后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634支持1988年Yusuf等.荟 萃分析死亡率降低 35%.GISSI-3亚组分析 70岁老人和妇女 死亡率降低不支持GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计 学意义但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周77000例 ISIS-4选择依姆多作为初始硝酸酯类用药
11、 选择依姆多反映了其在治疗心绞痛中具有独特的 治疗益处依姆多与国际心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4) (ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4 - 一项评价3种治疗的强效试验 超过58,000例患者入选 30个国家的1100个研究中心 观察5周的总死亡率、再梗等事件 2 x 2 x 2析因设计，对于下列因素随机分析： - 口服单硝酸酯类(依姆多) - 血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利) - 静脉注射镁剂(ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4：评估3种治疗的析因设计初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗(如第1小时)后立即开始单硝酸酯或安慰剂： - 依姆多初始用量30 mg
12、- 10-12 小时 30 mg - 60 mg 1次/天，连用4周卡托普利或安慰剂 - 初始用量6.25 mg ，2小时加 至12.5 mg - 10-12小时加至25 mg - 50 mg 2次/天，连用4周 镁剂或开放对照： - 硫酸镁 8mmol 静推15min- 继以72mmol，静脉内给药，24 小时以上(ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4：依姆多35天患者死亡率轻度降低， 但无显著差异天 随机化后的时间安慰剂 依姆多患者死亡数20002500714212835150010005000(ISIS-4 Lancet 1995)ns依姆多早期治疗的显著益处死亡时间 依姆多 安慰剂O-E方差依姆多 安慰剂较好 较好0天220 (0.80%) 240 (0.88%)-9.9114.01天255 (0.93%) 353 (1.29%)-48.8 150.32-7天770 (2.81%) 771 (2.81%)-0.1374.48-35天668 (2.44%) 617 (2.25%)25.9313.7总死亡率 0-35天1913 (6.98%) 1981(7.22%) -32.9 904.4各随访时间段的死亡数或患者数 优势比和99% Cl（总体的95% CI）
