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1、药代动力学特征对于受 体阻滞剂临床应用的影响水脂双溶的受体阻滞剂 药动学特性最好胃肠吸收肝脏 “首过效应”生物 利用度血浆 半衰期通过 血脑屏障亲脂性快，吸收率高高低短易亲水性吸收率低低低长难水脂双溶吸收率高低高长易Cruickshank JM. Am Heart J 1980;100:160无内在拟拟交感活性、高选择选择 性、 水脂双溶的受体阻滞剂剂 内在拟交感活性1受体选择性脂溶性比索洛尔+水脂双溶美托洛尔+卡维地洛+索他洛尔+普奈洛尔+JR Kiechel and J Meier. Clin Invest Med, Jan 1978; 1(3-4): 135-8. 水脂双溶的受体阻滞剂剂
2、为平 衡清除 且消化道吸收率高G Leopold,et.al. J. Clin. Pharmacol. 1986; 26; 616-621 72100806040200100806040200 246824324856时间（小时）排泄率（%）肾排泄肝代谢粪便排出口服比索洛尔20mg后水脂双溶的受体阻滞剂剂 首过过效应应低G Leopold,et.al. J. Clin. Pharmacol. 1986; 26; 616-621 100806040200100806040200静脉注射 口服424324810时间（小时）肾脏排泄率（%）水脂双溶的受体阻滞剂剂 生物利用度高G Leopold,et
3、.al. J. Clin. Pharmacol. 1986; 26; 616-621 1101001000110100100020024812141618时间（小时）血药浓度（ng/ml）6102224静脉注射 口服水脂双溶的受体阻滞剂剂 可一日一次服用半衰期用法比索洛尔10-12小时1次/日美托洛尔35小时2次/日美托洛尔缓释 片34小时1次/日阿罗洛尔710小时2次/日比索洛尔一日一次给药给药 能有效避免高血压压晨峰危险险平均收缩压变化(mmHg)-5-10-15-20010 a.m 4 p.m10 p.m4 a.m10 a.m服药一天中的时间比索洛尔(n=107) 阿替洛尔(n=96)夜
4、间比索洛尔阿替洛尔谷峰比值（% ）Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.药物动力学特征对于受体阻 滞剂临床应用的影响 受体阻滞剂依脂/水分配系数可分为亲脂性、亲水性和水 脂双溶性三类 亲脂性和亲水性的受体阻滞剂各有优缺点 水脂双溶的受体阻滞剂兼有亲脂性和亲水性的优点 胃肠吸收率高 首过效应低 生物利用度高 血浆
5、半衰期长，能一日一次给药有效、平稳、持续治疗高血压有效降压有效、平稳、持续治疗高血压持续降压有效、平稳、持续治疗高血压平稳降压有效、平稳、持续治疗高血压平稳降压午夜6 pm中午6 am甘油三酯胆固醇胰岛素体温FEV1促甲状腺激素红细胞血红蛋白自然杀伤细胞活性血粘度血小板粘附儿茶酚胺睾酮醛固酮皮质素促卵泡素，促黄体素促肾上腺皮质激素嗜酸性细胞褪黑激素催乳素淋巴细胞血小板白细胞胃酸分泌磷酸酯酶尿酸人体内多种物质分泌高峰时间Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15清晨高发心血管事件的机制清晨高发心血管事件的机制Mulcahy D Blood Pres
6、s Monit 1998;3:29-34血小板聚集纤维蛋白溶解血粘度心率血压收缩儿茶酚胺血管紧张素II一过性缺血室性心律失常心源性猝死不稳定型心绞痛 急性心肌梗死心律失常阈值血管收缩需氧量斑块破裂?肾素- 血管紧张素 系统激活痛风胆囊炎胆结石发作 溃疡病发作心力衰竭哮喘发作猝死 心绞痛、心肌梗死女性更年期潮红Midnight6 p.m.6 a.m.Noon各种疾病或事件发生的高峰时段脑卒中骨关节炎疼痛Rocco et al, Circulation 1987; 75: 395-400心肌缺血发生的周期节律缺血 (分钟)01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00 时间
7、n=24300250200150100500Cohen MC et al. Am Heat J 1997;79:1512-5心肌梗死发生的周期节律 荟萃分析每6个小时内急性 心肌梗死发作人数0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:5929项研究心梗发作时间40%P0.0001300002500020000150001000050000心源性猝死发生的周期节律 荟萃分析Cohen MC et al. Am Heat J 1997;79:1512-5每6小时内心源性 猝死的发作人数心源性猝死发作时间0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-1
8、7:59 18:00-23:5919项研究29%P0.00017000600050004000300020001000000:00-2:59 3:00-5:59 6:00-8:59 9:00-11:59 12:00-14:59 15:00-17:59 18:00-20:59 21:00-23:59实际中风发作与预计发作的比例 (%)Elliott WJ, Stroke 1998;29:992-996中风发作的周期性节律荟 萃分析时间n=11816所有类型中风缺血性中风出血性中风一过性脑缺血发作18016014012010080604020049%治疗高血压反应率与年龄无关康忻长期治疗高血压临床
9、研究显示：1 康忻治疗8周，血压逐渐降低1 在一年及三年的长期维持治疗中，康忻平稳降低收缩压、舒张压及心率1 治疗一年平均收缩压降低22%1 康忻长期治疗耐受性良好，治疗一年末有94%的患者服药结论 比索洛尔 降压平稳、持久，且耐受性良好BisoDIASEndgltig2264%58%80%P0.0552%non-smokers (n = 69)smokers (n = 25)Bisoprolol 10 ?20 mg 80604020治疗8周有效率比索洛尔降压疗效显著优于阿替洛尔Bhler F et al. J Hypertens 1986; 4 (Suppl. 6): 144 146100舒
10、张压95mmHgAtenolol 50 ?100 mg BisoDIASEndgltig23血压血压 = = 心排血量心排血量 x x 周围血管阻力周围血管阻力高血压高血压 = = 心排血量心排血量增加增加 和和/ /或或 周围血管阻力增加周围血管阻力增加 前前负荷负荷 体液容量体液容量肾：钠潴留肾：钠潴留外源性钠摄外源性钠摄 入入遗传因素遗传因素 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率血管收缩血管收缩交感神经系统交感神经系统肾素肾素- - 血管紧张素血管紧张素- - 醛固酮系统醛固酮系统Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994高血压的形成机制Schlai
11、sh MP Hypertension 2004;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP (mmHg)BA48 y.o.female BP:107/58 mmHg MSNA:32 bursts per min45 bursts per 100 hb49 y.o.female BP:148/102 mmHg MSNA:42 bursts per min77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200 NTEHA80
12、06004002000Total body NE spillover (ng/min)Cardiac NE spillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500 NTEHNTEHNTEH交感神经活化的不利影响n n 心肌细胞功能障碍和死亡心肌细胞功能障碍和死亡n n 引发心肌缺血引发心肌缺血n n 引发心律失常引发心律失常n n 加快心率加快心率Framingham：心率与死亡率Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 -受体阻滞剂治疗高血压的合理
13、性l安全、有效、经济l符合血压升高的机制l单用或与其他作用机制的抗高血压药物合用l尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者l临床试验和临床使用证实其有效性和安全性1997年美国JNC-VI(Arch Intern Med1997,157:2413-2446) 1999年WHO/ISH(J Hypertens 1999,17:151-183) 1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000， 2：3-25）高选择性受体阻滞剂 治疗高血压的优势 降压疗效更好 不引起代谢改变 显著减少高龄患者的心血管事件 能有效逆转左心室肥厚受体阻滞剂剂治疗疗高血压压的机 制 无内
14、在拟交感活性的药物： 降低血浆肾素活性 降低心率 具有内在拟交感活性的药物： 激动2受体降低血管阻力降低血压 实际 上1受体内在你交感活性会抵消其降压作用Amery A, et.al. Postgrad Med J 1977;53(suppl 3):1169. Man int Veld AJ, et.al. J Cardiovasc Pharmacol 1983;5:5305.选择性受体阻滞剂更有效降 压选择性-B 非选择性-BMan int Veld AJ, Schalekamp ADH. J Cardiovasc Pharmocol 1983; 5: S3045.血压心率平均变化百分比（%）-30-25-20-15-10-50选择选择 性越高，降压幅度越大801001201401601800周2周4周比索洛尔(n=44) 美托洛尔(n=43)SBPDBP*血压(mmHg)选择比率(%)比索洛尔美托洛尔Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113 Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126
