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1、妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗进展重庆市肿瘤医院妇瘤科 周 琦 王 冬 *妇科恶性肿瘤的治疗概况过去普遍认为手术范围越大效果越好手术以后必须放化疗现在化疗新药的不断涌现放疗设备更新和技术的提高恶性肿瘤治疗手段的增加妇科肿瘤医生更加重视保留功能和提高生存质量的治疗*卵巢的解剖与生理卵巢的解剖与生理*卵巢的解剖与生理卵巢的解剖与生理卵巢皮质内有许多卵母细胞，卵母细胞最多是在胎儿期5个月时，约有6.8106个卵母细胞，以后逐渐减少，在出生时已减少到2106，到青春期仅剩30万个，女性在生育年龄期仅有300-500个卵子成熟并排卵，其他的皆为闭锁卵泡。在青春期滤泡开始受滤泡刺激素的刺激使颗粒细胞增殖，黄
2、体生成素激发排卵，从而具有生殖的潜能。*放疗与化疗对卵巢的作用放疗与化疗对卵巢的作用*放疗对卵巢的作用放疗对卵巢的损伤是不可逆的20Gy-35Gy的放射剂量可导致22%不孕率，35Gy的不孕率为32%除妊娠期外，放疗不增加以后妊娠胎儿的致畸性放射后导致的不孕、自然流产以及胎儿宫内生长迟缓子宫原因在儿童时期子宫接受放疗可导致不可逆的子宫肌肉变性及血流改变，子宫缩小并对激素不敏感*化疗对卵巢的作用化疗可导致闭经 闭经的发生率与患者的年龄、化疗时间长短及剂量密切相关，年纪大的、高剂量及长期化疗会增加对卵巢的毒性。同样的化疗方案，在40岁以下妇女造成的闭经率为35-40%，而在40岁以上的妇女则闭经率
3、达80-90%*化疗对卵巢的作用研究表明:尽管化疗对卵巢有损伤，但对化疗以后妊娠的后代并没有影响，对胎儿致畸作用仅发生于妊娠的前3个月或化疗不久就妊娠的。化疗以后妊娠者并不增加致畸及早产的危险，但缺少循征医学证据。根据动物试验的资料，建议完成化疗到妊娠最少应在6月以上。*妇科肿瘤治疗保留生育功能问题*一、子宫颈癌*子宫颈癌发病年龄的年轻化晚期宫颈癌下降 早期宫颈癌上升子宫颈癌手术的人性化生育的要求: 10%-15%在生育年龄生活质量的保障Landoni F et al. Lancet. 1997, 350:535-540plante M, et al. Curr Opin Obstet Gyn
4、ecol.2001,13:41-46*原位癌 宫颈锥切术(1)国内外常用的传统方法，主要适用于年轻未生育的原位癌患者保留生育功能的治疗。冷刀锥切术（CKC)宫颈环状电切术(LEEP）常用手术方法 ：*锥切手术注意事项：锥切术前了解颈管是否受累。切除宽度应在病灶外0.5cm，锥高延至颈管2-2.5cm，锥切时要将鳞柱交界一并切除切下的宫颈锥形体应做好标记，并重视标本切缘和锥顶有无残存病灶*锥切后病变残留复发因素 切缘阳性 宫颈腺体受累 病变的多中心性*切缘为严重的不典型增生（高度上皮内瘤病变/CINII、CINIII）术后复发的危险性增加术后需要进行严密的细胞学与阴道镜随 访，或者再行宫颈锥形切
5、除术*宫颈切缘无病变的患者有6%复发，切缘有病变的患者有60%复发冷刀锥切治疗宫颈原位癌的复发率（6%）低于LEEP（29%）宫颈腺癌的切缘容易受累*宫颈微小浸润癌(1)Ia1期：锥切可作为保留生育功能的治疗方法适应症浸润深度3mmECC阴性切缘干净没有血管和淋巴管浸润该期患者术后淋巴转移率小于1%，复发率极低 *宫颈微小浸润癌(2)IA2：间质浸润深度超过3mm-5mm，水平播散最多不超过7mm淋巴受侵的机率可达5%建议治疗方案广泛子宫切除术+淋巴结清扫术*宫颈微小浸润癌(3) IA2期，宫颈锥切作为保守治疗条件：无淋巴结和血管侵犯宫颈管诊刮（ECC）阴性锥切能够达到宫颈切缘无病灶侵犯*宫颈
6、浸润癌Ib1期(1)根治性宫颈切除术(RadicalTrachelectomy，RT）是近十年来兴起的一种治疗宫颈癌的新的手术方式1994年由法国的Dargent首次提出它的最大优点是治疗宫颈癌的同时可以保留患者的生育功能*宫颈浸润癌Ib1期(2)RT包括根治性宫颈切除和盆腔淋巴结清扫手术路径的不同分为：阴式（LVRT）腹式（RAT）腹腔镜（LRT）*宫颈浸润癌Ib1期(3)根治性宫颈切除术 术前评估复核及分析病理切片明确浸润深度、宽度、细胞类型、分化程度CT/MRI估计颈管长度、确定内口至病变距离、除外宫旁浸润、淋巴转移的估价。麻醉下三合诊检查临床分期、阴道宽度、暴露情况*根治性宫颈切除术手
7、 术 的 4 步腹腔镜盆腔淋巴结清除(Laparoscopic Pelvic Lymphadenectomy)*第一次冰冻病理检查 淋巴结（-） 根治性子宫颈切除 （Radical Trachelectomy）*第二次冰冻病理检查 标本切缘（-） 子宫颈内口环扎 （Uterine Cervical Cerclage） 缝接残余宫颈和阴道粘膜 (Closure new cervical external os and vaginal mucosa)*宫颈浸润癌Ib1期（5）根治性宫颈切除术适应症年轻、生育要求、中低危渴望(强烈)生育的年轻患者；患者不存在其他不育的因素；癌灶直径20w11例） 妊
8、娠率61/193（31.6%） 根治性宫颈切除术妊娠结局Koliopoulos G, et al. Gyn Onc 2004, 93(2):469-473二、子宫内膜癌*子宫内膜癌大多发生绝经后妇女，但有25%的患者为绝经前女性，且其中有3-5%发生在40岁左右甚至更年轻妇女。*目前的子宫内膜癌常规治疗模式仍以全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术为主，术后根据情况予以放疗或化疗。 *保留生育功能治疗内分泌治疗子宫内膜癌发病年龄的年轻化小于40岁者占2.1%-14.4% 雌激素依赖性肿瘤已有早期子宫内膜癌采用反复子宫内膜诊刮及激素 治疗成功且保留生育功能的报道抗雌激素药物治疗以保留生育机能孕激素
9、GnRH-a芳香化酶抑制剂 Niwa K, et al. BJOG. 2005, 112:317-320Ramirez PT, et al. Gynecol Oncol. 2004,117:132-137*孕激素治疗子宫内膜癌机理孕激素减少子宫内膜的雌激素受体孕激素抑制子宫内膜DNA合成增加雌二醇脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶活化,从而增加雌 二醇向雌酮等活性较弱的雌激素转化孕激素除对子宫内膜直接作用外还可作用于垂体,影响 垂体的性腺释放激素,使子宫内膜腺体萎缩,长期的孕 激素使增生的子宫内膜转化为分泌期,使癌变的子宫内 膜逆转,从而达到治疗目的*子宫内膜癌内分泌治疗适应征 有强烈生育要求能定期随访,
10、能接受每3个月一次的诊刮治疗前子宫刮宫术全面刮取宫内膜送检,高分化,细 胞类型为腺癌孕激素受体阳性术前辅助检查提示子宫肌层无浸润或浅浸润(最好使 用MRI判断)术前分期为Ia期. 最好行腹腔镜手术分期血清CA125水平正常*常用孕激素治疗及剂量甲孕酮安宫黄体酮，Provena300-1000mg/日，分2-3 次口服，9-12月醋酸甲地孕酮美可治160-320mg/日，分1-2次口服三苯氧胺Tamoxifene，TAM是一种非甾体类的抗雌激 素药物，具有微弱的雌激素作用，能与雌二醇竞争性 结合雌激素受体，从而起到抗雌激素作用。一般主要 TAM与孕激素合用，10mg，2次/日*药物种类、用药剂量
11、、治疗时间持续用药还是分周期用药仍有争议持续用药时间为1个月-6年不等，大多为3-6个月一般认为，孕激素至少治疗10周才起作用治疗期间，应每3个月进行一次全面评估一般在病理完全缓解后再至少治疗2-3个月*高效孕激素治疗后监测3个月诊刮一次，诊刮前常规行子宫彩超了解内膜厚度和肌层情况。如果病情有逆转，可治疗6-12个月，停药后继续监测。如果内膜仍厚，诊刮病理内膜未逆转则应考虑是否继续保留子宫。 *45治疗后妊娠情况妊娠率很难确定：10% -58.3%不等多数报道在13%-25% 之间这些患者通常受到其他因素的影响肥胖多囊卵巢综合征 长期无排卵其它内分泌疾病*46完成生育后的处理阴道分娩产后6周诊
12、刮剖 宫 产术中进行腹腔脏器的评价产 后子宫切除？和卵巢切除？患者的年龄患肿瘤的风险对激素治疗利弊的权衡*47内分泌治疗小结对IA期、高分化、子宫内膜腺癌进行保留生育功能 的治疗可行有较好的反应率。不孕者及时辅以助孕技术。因有复发可能，应强调密切随诊。*三、卵 巢 肿 瘤*卵巢癌 卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一类肿瘤，其预后与肿瘤诊断时的期别相关。对于部分I期上皮性癌、大多数交界性肿瘤，恶性生殖细胞肿瘤都可采用保留生育功能的治疗。 *卵巢上皮性癌（1）上皮性卵巢癌约占卵巢恶性肿瘤的75-90%，其中78%的I期患者发病年龄小于35岁。标准术式包括全子宫与双侧附件、大网膜的切除，但对手术分
13、期确为I期，肿瘤分化G1或G2且有生育要求的患者可考虑保留生育功能的治疗。 *卵巢上皮性癌（2）保守性手术适应症FIGO 2003年应按规范通过分期手术进行评估。术中证实为单侧卵巢受累，且包膜完整。对侧卵巢外观正常（不需行剖检术）。NCCN 2005年 渴望保留生育功能的I期患者*卵巢上皮性癌（3）施行保留生育功能手术指征：患者年轻，渴望生育。分期手术Ia期。细胞分化好（G1）。对侧卵巢外观正常腹腔细胞学阴性。“高危区域”（子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和 腹膜后淋巴结）探查及活检均阴性。有随诊条件。*卵巢上皮性癌（4）研究证实Ia期G1级上皮性癌行保留生育功能手术后生存率达90%，与
14、根治性手术相仿。而Ia期G2级患者保留生育功能手术后5年生存率为66%，根治性手术则为75-79%。 *卵巢上皮性癌（5）Ib期患者切除双侧卵巢并保留子宫者可借卵妊娠，但 目前仍存在许多伦理问题。晚期卵巢癌由于手术范围较大，术后腹腔粘连较重， 常常需要多疗程的多药联合化疗，易发生卵巢早衰， 治疗后妊娠率很低，因此我们主张II期以上的卵巢癌 不应进行保留生育功能的治疗。治疗不育的药物有增加卵巢癌的危险，对于上皮性卵 巢癌治疗后不育的患者都不建议采用IVF或促排卵治 疗。*卵巢上皮性癌（6）保留生育功能的手术范围：腹腔冲洗液检查患侧附件切除送冰冻病理检查腹膜多点活检双侧完整的盆腔及腹主动脉旁淋巴结
15、清扫，大网膜、阑尾切除*卵巢上皮性癌（7）对侧卵巢剖探问题：以往都主张对侧卵巢剖探。由于剖探的阳性率仅为5-7%，而剖探后导致卵巢粘连，皮质破坏，增加了不孕发生率。I期G1、G2级患者一般无对侧卵巢复发，G3级才可有复 发 在全面手术分期的基础上患侧附件切除+大网膜切除+选择性盆腔和腹主动脉 旁淋巴结切除FIGO不建议术中活检肉眼观正常的对侧卵巢*卵巢上皮性癌（8）I期上皮癌保守术后是否进行辅助治疗仍有争议，因 为放疗或化疗会造成卵巢功能衰竭，其危险性主要 与年龄、用药种类、及剂量有关。Ia期、G1： 似不提高生存率Ia期的G2和G3或 Ic期：可能提高生存率对Ia期高分化组织类型好者可不化疗，其他的高危因素的患者都应术后辅加化疗，一般采用PT或PC方案。化疗会导致暂时性月经紊乱，化疗后妊娠的先天畸形率并不增加。*施行情况美国8个院所35年中（19652000）对IA或IC早期癌行保守手术者仅有52例文献综述有144例保守性手术*治疗效果52例平均随诊时间68月(5+年）5年存活： 98 10年存活： 93受孕： 71144例平均随诊时间70月（6年）存活：94 受孕：41 40岁I期56例保留生育功能 ，随诊7年复发率12%对9%(根治性手术) ，卵巢复发占3.6%52例行单侧附件切除(Ia42例，Ic10
