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1、慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院 斯崇文HBV感染的流行情况全世界HBV 感染者: 3.5亿中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝炎的抗HBV治疗一.干扰素 二.核苷类似物三.免疫调节剂(一) 非特异性免疫调节 剂胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。(二) HBV特异性免疫调 节剂Pre-S2和S蛋白疫苗CTL多肽疫苗DNA疫苗干扰素对慢性乙型肝炎 治疗的进展干扰素的疗效干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)应答率为40%60%,持久应答率为20%
2、40%干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 KnodellKnodell指数下降指数下降Hepatology, 1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料42例慢性乙肝患者6MU, tiw 24月随访12月以上*治疗组治疗前后对比P=0.01治疗前治疗后干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组干扰素治疗慢性乙型肝炎根据5项长期随访（5-10年）研究结果：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患 者极少阴转Korenman J et al, Ann Int
3、ern Med 1991;114:629Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 N Eng J Med 1996;334:1422 Gastroenterology 1997;113:1660 Hepatology 1997;26:1338 Hepatology 1999;30:257Gastro
4、enterology 1993;105:1833 Hepatology 1999;29:971 Hepatology 1997;26:1621干扰素治疗患者干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低原发性肝癌发生率降低H C C 累 积 发 病 率 (%)50250 2 4 6 8 10 12( 年份)对照组P=0.013治疗组随访时间（年）Hepatology, 1999,29:971-975干扰素治疗患者的生存率更高干扰素治疗患者的生存率更高累 积 生 存 率 (%)0 2 4 6 8 10 12(年份)5075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）Hepatology, 1999,29
5、:971-975干扰素治疗慢性乙肝小结l持久完全应答率： 20-40% l几点共识： 适应证：ALT升高(3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大PEG干扰素的特点 和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究PEG干扰素的特性l水溶性，易迅速吸收l无毒性l分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长 达40 h(一般干扰素为3-4 h)l随PEG逐渐降解缓释干扰素，
6、使血清干扰素 维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次l降低抗原性，减少干扰素抗体的产生A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a in Interferon-Nave Patients with Chronic Hepatitis BGraham Cooksley, M.D.AASLD Annual Meeting Dallas, November 2001Study Design48 weeks2
7、4 week follow-upEOFStudy weeks48194 IFN-naive randomised90 g PEG-IFN -2a (40KD) qw180 g PEG-IFN -2a (40KD) qw270 g PEG-IFN -2a (40KD) qw24 weeksEOT061218244.5 MIU IFN -2a tiw DemographicsPEG-IFN -2a 270 g n = 48PEG-IFN -2a 180 g n = 46PEG-IFN -2a 90 g n = 49IFN -2a 4.5 MIU n = 51MaleMale38 (75%)38 (
8、75%)34 (69%)34 (69%) 35 (76%) 35 (76%)36 (75%)36 (75%)OrientalOriental48 (93%)48 (93%)48 (98%)48 (98%)46 (100%)46 (100%)47 (98%)47 (98%)Mean age (y)Mean age (y) 31 31 31 31 32 32 30 30Weight (kg)Weight (kg) 67 67 64 64 63 63 65 65Cirrhotic (%)Cirrhotic (%) 8% 8% 8% 8% 9% 9% 10% 10%Baseline ALT Basel
9、ine ALT 3.2 3.2 4.2 4.2 3.5 3.5 3.4 3.4 (x ULN)(x ULN)On-Treatment Quantitative HBeAg4.5 4.5 MIU IFN MIU IFN -2a-2a 90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)Study WeeksMedian HBeAg reduction0200400600
10、8001000120014001 248121624Baseline20Mean Log10 Reduction in HBV DNALog10 HBV DNA (copies/ml)Study weeksBaseline56789101248121620244.5 4.5 MIU IFN MIU IFN -2a-2a 90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40K
11、D)HBeAg Loss at End of Follow-upPatients withHBeAg loss Treatment Group N %4.5 MIU IFN -2a 13 / 51 25%90 g PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37%180 g PEG-IFN -2a (40KD) 16 / 46 35%270 g PEG-IFN -2a (40KD) 14 / 48 29%HBeAg Seroconversion at End of Follow-upPatients with HBeAgseroconversion Treatment Group N
12、 %4.5 MIU IFN -2a 13 / 51 25%90 g PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37%180 g PEG-IFN -2a (40KD) 15 / 46 33%270 g PEG-IFN -2a (40KD) 13 / 48 27%051015202530Patients with response(%)End-of-Follow-up Combined Response* *HBeAg loss, HBV DNA 100pg/ml),11例HBeAg阳性，均经肝 组织学证实。l治疗方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W，与IFN -2b 5MU tiw
13、,联用4W，单用IFN -2b 5MU tiw, 24W,治疗结束后随访 24周l结果： 治疗48W(%) 停药后随访24W(%)ALT复常 6/14(42.9) 8/14(57.1)HBVDNA阴转 9/14(64.3) 8/14(57.1)HBeAg血清转换 5/11(45.5) 5/11(45.5)HBsAg血清转换 3/14(27.3) 3/14(27.3)无一例病人发生YMDD变异和breakthrough。 评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高 抗HBV的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗 程或可增加疗效。值得进一步研究。慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题1.疗效不满意 抑制HBV复制，很难消除HBV 免疫耐受 HBVcccDNA很难清除 病毒变异，对抗病毒药耐药 HBV DNA与宿主细胞整合 2.不良反应 3.治疗费用较高 l研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法 ：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫 苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反 义核酸等l联合治疗(Combination treatment)：- 抗病毒药+抗病毒药联合治疗- 抗病毒药+免疫调节剂联合治疗l序贯治疗(Sequential treatment)
