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1、2型糖尿病的胰岛素治疗:进展与规范中山大学附属第一医院内分泌科 李延兵早期强化降糖VS 晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期控糖的收益：代谢记忆心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系UKPDS: 控制血糖则可减少并发症UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412 危险下降（ % ）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病 相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%10年代谢记忆：UKPD
2、S 30年随访1997 # in survivor cohort20022007 # with final year data2,118 磺脲类/胰岛素ClinicQuestionaire1,010 磺脲类/胰岛素880 常规治疗ClinicQuestionaire379 常规治疗2,79 二甲双胍ClinicQuestionaire136 二甲双胍Mean age 62 8 yearsMortality 44%(1,852) Lost-to-follow-up 3.5%(146)UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.代谢记忆：UKPDS后续随访在随访1年后，强化治疗
3、组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。N Engl J Med,2008;359:1577-89终点事件：对强化血糖控制的“记忆”After median 8.5 years post-trial follow-up主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR: P:12% 0.0299% 0.040微血管病变RRR: P:25% 0.009924% 0.001心肌梗死RRR: P:16% 0.05215% 0.014全因死亡率RRR: P:6% 0.4413% 0.007RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS 80. N Eng J M
4、ed 2008; 359.降压治疗无记忆效应The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.晚期强化血糖控制未显示心血管获益研究 名称平均 年龄基线 HbA1c（ %）病史（ 年）强化降糖组 vs. 常规降糖组ACCORD (n=10,251) （3.5年）628.110强化降糖治疗组全因死亡率和心血管死亡率
5、显 著增加，非致死性卒中和CHF均无显著性变化 ，仅非致死性心梗显著下降ADVANCE (n=11,140) （5年）667.27复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有 下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件 有显著下降VADT (n=1,791) （6.3年）609.411强化降糖组大血管事件发生风险无显著差异， 甚至部分微血管病变亦无显著差异干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响TIME（years since diagnosis）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推动
6、 力量建立代谢记忆效应血糖“记忆效应” 的累积早期强化降糖VS 晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制2型糖尿病阶梯治疗模式细胞功能与糖尿病病程UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258Diabetes 57:1638-1644, 2008HOMA- B%年二甲双胍饮食治疗格列苯脲新诊断T2DM患者细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541Progressive loss of b-cell function is multifactorialb
7、-cell dysfunctionHyperglycemia (“glucose toxicity”)Elevated Lipids (“lipotoxicity”)Amyloid fibrillisation and depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreased b-cell apoptosisReduced b-cell massImpaired Insulin secretionImpaired Proinsulin processing新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗研究者例数年龄（ 岁）体重指数
8、 （ kg/m2 )基线 HbA1c (%)治疗 方式治疗 时间 （d)半年血糖 缓解患者 比例（% ）1年血糖 缓解比 例（% ）Ilkova 135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI142144Li （李延兵） 138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方 22462610.3CSII1468.2ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-103
9、2. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等.中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 10-15. 祝方等. 中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 5-9.短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 n138例新诊断的2型糖尿病患者n12例原发失效,126例 完成试验n男性78例,女性48例,年龄 48.611.7 岁, BMI 25.13.7 Kg/m2 nFBG13.3 4.4mmol/L
10、, PBG18.7 6.1mmol/LGHbA1C10.0 2.2%n胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG9.0%强化降糖的疑虑血糖良好控制低血糖依从性 不佳体重增 加疗效的 争议胰岛素及其类似物的药代动力学起效时间（min）达峰时间（h）持续时间（h）短效胰岛素常规人胰岛素30-602-46-8速效胰岛素类似物15-300.5-1.53-5中长效胰岛素NPH60-1806-1216-24长效类似物60-120-Up to 24预混胰岛素预混人胰岛素30-602-518-24预混类似物10-301-418-24使用胰岛素类似物是将来的趋势。选用合适的胰岛素制剂HbA1c指标终点（速效vs 常 规）
11、早餐后血糖 （mmol/L）-0.7（-0.4-0.9 ）晚餐后血糖 （mmol/L）-0.6（-0.3-0.8 ）中餐后血糖Ns严重低血糖（OR ）0.61(0.25-1.45)速效胰岛素：更好的血糖控制Cochrane Database Syst Rev2006;(2):CD003287长效胰岛素低血糖事件低于NPH0250.50.2Eliaschewitz2006Fritsche 2003Rosenstock 2001overallFavors GlargineFavors NPH0250.50.2Haak 2005Hermansen 2006OverallFavors DetemirF
12、avors NPHCochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.2型糖尿病中的研究 体重变化 (kg)地特胰岛素减少体重增加的风险地特胰岛素 NPH *-1-0.500.511.52*p0.052.53*甘精胰岛素 *StandlVague De LeeuwPieberPieberHomeHome Russell- JonesHermansenRalovHaakHermansenStudy 1373预混类似物能更好降低餐后血糖波动：P0.05 低血糖事件 两组间无统 计学差异。Diabetes medicine 2002 19：393-9一日4次类似
13、物组合优于常规胰岛素组合胰岛素方案HbA1c 减少低血糖减少K. Hermansen等Detemir/ASP Vs NPH/RI0.22%21%S. G. Ashwell等Glargine/lispro Vs NPH/RI0.5%44%NUALA P.MURPHY等Glargine/lispro Vs NPH/RI0.4%（NS）43%Diabetologia 2004;47:622-629.Diabetes Care 2003;26:799-804.Diabet Med 2006;23:285-292.简便的强化手段：一日三次预混类似物Exp Clin Endocrinol Diabetes
14、2006，114：511-9 Diabetes Care 31:20-25, 2008方案与预混比较 HbA1c减少低血糖Julio Rosenstock等glargine/lispro vs BIlispro 0.22%NSR. J. Ligthelm等NPH/ASP vs BIAsp0.05%NS一日三次预混类似物可达到接近基础-餐时胰岛素强化治疗的效果。模拟生理胰岛素分泌：CSII胰岛素泵释放生理分泌胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放 ，最大限度模拟生理胰岛素反应。CSII：更少低血糖，更佳血糖控制严重低血糖HbA1c差别MDI更优CSII更优Diabetic Medicin
15、e2008, 25, 765774早期强化降糖VS 晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后糖代谢异常概况l急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高lMeta分析结果显示：无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常者。Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8急性心肌梗死后糖代谢异常的分类应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升 高鉴别，而且对其阈值也尚无定论。糖尿病性高血糖应激性高血糖糖尿病病人
16、非糖尿病病人？低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的
