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1、 . . . 4 5 . . . . . . 4 5 . . .肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌MSSA MSSA 或或 MRSAMRSA肠杆菌属肠杆菌属肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌, , 大肠杆菌大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌住院时间（天）住院时间（天）IDSA/ATS HAP治疗指南MRSAMRSA革兰阴性肠杆菌，如革兰阴性肠杆菌，如 肺炎克雷伯菌及大肠肺炎克雷伯菌及大肠 杆菌杆菌亚洲HAP治疗共识与 IDSA /ATS 指南不同，亚 洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物敏感的革兰 阴性肠杆菌 MRSA 主要因为在VAP患者中
2、更早检测出耐药菌株由此，经验性抗感染治疗时 更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP应更早的覆盖耐药菌株治疗铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92我国院内感染耐药菌情况更令人担忧2009 年卫生部细菌
3、耐药监测结果1234浙江省 2010 年细菌耐药监测结果12342010 CHINET 耐药监测药监测 革兰兰阴性菌菌种分布细 菌株数大肠埃希菌922526.91 克雷伯菌属552916.13 不动杆菌属552316.11 铜绿假单胞菌508014.82 肠杆菌属19615.72 嗜麦芽窄食单胞菌16614.85 变形杆菌属9072.65 流感嗜血杆菌7342.14 沙雷菌属4371.27 我国 HAP/VAP 发发生率和病死率Am J Infect Control 2008;36:S93-100耐药药菌感染显显著增加患者死亡率患者百分比(%)Tam VH et al. ANTIMICROBI
4、AL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003PMIC 头孢头孢 菌素类类 60 % -70%青霉素类类 50% 碳青霉烯类烯类 40%根据5000例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法 计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(% t MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌Dana Maglio, Joseph L. Kuti, an
5、d David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.对于杀菌效果反应的目标达成率(70% T MIC)亚胺培南0.5g q6h99.1%亚胺培南1g q8h98.0%美罗培南1g q8h87.6%哌拉西林/三唑巴坦4.5g q8h61.4%药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的细菌学达标率高达 99%亚胺培南杀菌的细菌学达标率高亚胺培南杀菌的细菌学达标率高Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.Cmax = 最高血药浓药浓 度；AUC8 =静脉输输
6、注后0-8小时时的药时药时 曲线线下面积积亚胺培南1g美罗培南 1gCmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.420例脓脓毒血症危重患者中，亚亚胺培南和美罗罗培南的药动药动 学特性 亚亚胺培南在危重症患者中具有良好的药动药动 学特性 药动药动 学的差异也导导致了药药效学的不同体外研究显示，亚胺培南对铜绿杀菌速度快，1h杀菌活性达98.2%1h杀菌活性(%)Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.亚胺培南对铜绿杀菌速度更快亚胺培南对铜绿杀菌速度更快 一项抗菌药
7、物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类 碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的 体外抗菌活性、实验室数据及临床 用药经验显示，碳青霉烯类药物可 用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强 鲍曼不动杆菌存在对碳青 霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的 合剂 舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外敏感性 ，耐药菌株少 含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦 、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗 舒巴坦合剂的抗菌活性主 要来
8、自舒巴坦，氨苄西林 或头孢哌酮并不能增强舒 巴坦的抗菌活性 对鲍曼不动杆菌杀菌活性 不如碳青霉烯类强1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339二线线用药药CID 2010:51 (1 July)MDR 不动动杆菌的抗菌药药治疗剂疗剂 量 亚亚胺培南的每日剂剂量可以增加到3-4克/日 舒巴坦的每日用量是6克亚亚胺培南可有效治疗鲍疗鲍 曼不动动杆菌肺炎亚胺培南
9、治疗鲍曼不动杆菌 VAP 患者的临床治愈率达 57%-83%VAP：呼吸机相关性肺炎临床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339联联合治疗疗显显著提高 MDR 致病菌感染 HAP 的临临床疗疗效百分比(%)联合治疗能显著提高 MDR 革兰阴性菌 VAP 患者充分抗菌治疗的 比例及 28天 细菌清除率Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;36:737744 对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌)致 病菌
10、感染VAP患者亚群分析P=0.014P70%有效率(%) 对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI5244%19%20%19%恰当治疗前延误的时间（小时）有效抗生素给药启动时间与死亡率低血压后第 2 小时接受有效抗菌药物，与第 1 小时内者比较，住院死亡率显著增加(OR 1.67; 95%CI 1.12-2.48)多因素分析（包括APACHE II及治疗参数等）： 有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子Kumar et
11、al, Kumar et al, Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96critical determinant o
12、f survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96延误误起始治疗疗的原因不认识认识 重症感染和及时时治疗疗的极端重要性不认识认识 和评评估细细菌耐药药未给给予抗生素静脉应应用并立即转转入病房未能即时时启动动医嘱未执执行多药药方案管理和后勤的延误误Sepsis hand book 2007 124矛盾 ?！初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药降阶梯治疗试图达到两方面的平衡Kollef. Kollef.
13、 Critical Care 2001, 5:189195.抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌一旦获得病原学检查结果（48-72小时），尽快改为敏感的窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素降阶梯治疗（De-escalation therapy）l临床反应良好的起始适当治疗l确定致病菌，并了解其敏感性；l根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案l根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断Singh N e
14、t al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511. Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.考虑“降级”方案时的一般原则VAP中的降阶阶梯改变变抗生素方案的比例为为 56.2%降阶阶梯比例为为 38%降阶阶梯组组的病死率低于维维持原方案组组 (18% vs 43%; p0.05) 不恰当抗生素比例
15、= 9%，病死率增加 14.4% 非发发酵革兰兰阴性菌(2.7% vs. 49.3%) 和迟发迟发 性VAP (12.5% vs. 40.7%) 降阶阶梯比例低当病原体未明时时，一半病人死亡，而且无法降阶阶梯Rello J, et al. Crit Care Med 2004;32:21832190降阶梯策略的实际效果 143 例 VAP患者（气管内吸引和BAL培养诊断）降阶梯治疗 58例（40.5%）继续原治疗 85例（59.5%）ICU留住天数缩短(17.2 vs. 22.7, p0.05)住院期缩短(23.7 vs. 29.8, p0.05)死亡率降低Giantsou E et al.
16、Intensive Care Med 2007,33(9):1533-1540.降阶阶梯在临临床实实践中的应应用降阶梯 (n=88)升阶梯 (n=61)不变 (n=245)0603050102040病死率病死率 % %204080喹诺酮% % 调整抗生素的比例调整抗生素的比例头孢吡肟碳青霉烯哌拉/他唑Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218 恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的1421d缩短至710d，只要证明病原体不是PA，而且具有良好治疗反应通常抗生素治疗 使用抗生素治疗 6 天内出现： 体温 38.3 白细胞 10109/L PaO2/FiO2 比值 250 在确保疗效的前提下，尽可能 缩短疗程。Marin H Kollef. Appropriate
