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1、第二章 中枢神经系统药物朱忠华制药工程系 中枢神经系统药物按作用分类：镇 静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常 药、镇痛药、中枢兴奋药。第一节 镇静催眠药结构类型临床使用时间作用特点巴比妥类20世纪60年代前久用可成瘾，用药后大脑 机敏度受影响苯 二氮 类20世纪60年代后成瘾性小，安全范围大咪唑 吡啶类 20世纪90年代后镇静催眠作用很强，但较 少抗焦虑、肌松和抗惊厥 作用，极少产生耐受性合 成瘾性。一巴比妥类药物 长时效中时效短时效超短时效巴比妥类 barbital苯巴比妥 phenobarbital异戊巴比妥 amobarbital环己烯巴比妥 cyclobarbital司可巴比妥 secob
2、arbital戊巴比妥 pentobarbital海索巴比妥 hexobarbital硫喷妥钠 Thiopental sodium2.异戊巴比妥 amobarbital结构化学名5-乙基-5-（3-甲基丁基）2，4，6（1H，3H，5H ）-嘧啶三酮性状白色结晶性粉末，无臭、味苦m.p.155158，pka7.8 溶解度在乙醇或乙醚中易溶，在氯仿中溶解，脂水分配系数lgP【正（ 丁）辛醇：水】1.760 内酰亚胺醇- 内酰胺的互变 结构钠盐水溶液 的水解鉴别 反应与硝 酸银 的沉 淀反 应 与吡 啶- 硫酸 铜试 液作 用生 成蓝 紫色 络合 物补：添加氢(Added Hydrogen)的表
3、示方法 异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体 。按照命名的规则应把最能表明结构性质的官 能团酮基放在母体上。为了表示酮基（=O）的 结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的 位置，故采用添加氢(Added Hydrogen)的表示 方法。嘧啶 异戊巴比妥补：添加氢(Added Hydrogen)的表 示方法所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个 双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H 表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2， 4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮。2，4，6是三个酮基的 位置，1，3，5是酮基的邻位。 该环的编号依杂环的编号，使杂原子最
4、小，则第5位为两个 取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5 （3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮。 2-53、（16）含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累积 双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放 在母体上。地西泮的母体为苯 二氮杂 ，计有5个双键 ，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen、指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。 表示的方法为位置加上H ，这样来区别可能的异构体（ 如下图）。补：添加氢(Added Hydrogen)的表 示方法1H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 3H-苯并二氮杂卓 地西泮此外地西
5、泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外 ， 还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则， 优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为2位酮基的位 置，其余两个饱和位置1、3，位用氢（化）表示。故地西泮的 命名 为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮杂 -2-酮 。其中杂环上1，4-代表氮原子的位置。3.巴比妥类药物的体内代谢和作用时间代谢形式代谢途径和产物 开环代谢酰脲合酰胺5位取代基 的氧化代 谢1.芳香烃和饱和直链烃不易代谢，作用时间长 ，如苯巴比妥 2.叔碳原子上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧 化成羟基，如异戊巴比妥为中等时效的 3.不饱和烃易代谢
6、，如司可巴比妥，为短时效 的 4.脂溶性太强的药物，很容易从中枢组织向其 他组织扩散，如海索巴比妥，硫喷妥钠为超短 时效的。4.巴比妥类药物的构效关系解离 常数 PKa巴比妥类化合物完全解离则难以透过细胞膜和通过血脑屏障而 无镇静催眠作用；如果完全不解离也无中枢抑制作用，相反可 产生惊厥作用。由于解离程度不同，巴比妥类化合物透过细胞 膜和血脑屏障进入脑内的药量也有差异。如巴比妥酸99%以上 为离子状态，无镇静催眠作用。海索巴比妥90.91%为未解离的 分子状态，易被吸收和进入中枢发挥作用，而且起效快。脂水 分配 系数药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲脂性才能透过细胞 膜和血脑屏障达到作用部
7、位，因此药物必须有适当的脂水分配 系数。巴比妥类药物5位碳上的2个取代基的碳原子总数以4-8 个为最好，具有良好的镇静催眠作用，碳原子总数超过8时会 出现惊厥作用 在巴比妥类药物的氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶 性，起效快；2个氮原子上都引入甲基，不解离，则产生惊厥 作用。 含硫巴比妥脂溶性高，起效快。在药物的结构改造过程中用硫 取代氧通常为了增加药物的脂溶性以提高活性和加快起效时间 。5.巴比妥类药物的合成通法二.苯并二氮卓类常见的苯并二氮卓类镇静催眠药先导化合物 氯氮类为最早用于临床的药物。对氯氮 和地西泮的结构改造发展 出了一大类苯 二氮 类药物。长效药物 1位用较大取代基取代后
8、，难以代谢，作用时间长，同时由于空间位 阻作用影响与受体结合，催眠作用降低。氯氮 chlordiazepoxide地西泮 diazepam短效药物 为代谢产物，催眠作用较弱，副作用小，t1/2较短，适宜于老年人和肝肾 功能不良者氟西泮 flurazepam氟托西泮 flutoprazepam奥沙西泮 oxazepam替马西泮 temazepam劳拉西泮 lorazepam强效药物 7位引入强吸电子基使4，5位间易开环，开环后氨基的给电子作用使1 ，2位间不易开环，而4，5位间在中性、偏碱性下自动闭环。1，2位 1，2位 入三唑环为芳香平面结构，增强了与受体的亲和力，同时使 1，2位间环的药物，
9、不能水解，为强效镇静催眠药。硝西泮 nitrazepam氯硝西泮 clonazepam氟硝西泮 flunitrazepam艾司唑仑 estazolam三唑仑 triazolam阿普唑仑 alprazolam溴替唑仑 brotiaolam2.地西泮 diazepam （1）结构和理化性质 结构化学名1甲基5苯基7氯1，3二氢2H1，4苯并二氮杂 2酮性状白色或类白色结晶粉末，无臭，味微苦。M.p.130140，pka3.4溶解度易溶于丙酮、氯仿、在乙醇中溶解，水中几乎不溶。内酰胺和亚胺 的水解（4，5 位亚胺在酸性 条件下开环， 但在中性和偏 碱性情况下闭 环）(2)体内代谢（3）构效关系七元亚
10、胺内酰胺环是活性 必需的引入羟基为代谢产物活性 低但副作用小4，5位双键饱和或并入四氢 唑环增加镇静和抗抑郁作用引入吸电子基，如氟， 明显增强活性。引入强吸电子基 如硝基明显增强 活性以长链烃基取代 可延长作用时间 但活性降低。（4）地西泮的合成3、 4，5位 入四氢 唑环的苯 二 类 药物 化学结构药物名称 RR1R2R3卤沙唑仑 haloxazolamHF-H-Br氯 唑仑 CloxazolamH-Cl-H-Cl美沙唑仑 MexazolamH-Cl-CH3-Cl氟他唑仑 flutazolamCH2CH2OH-F-H-Cl三、咪唑 吡啶类 1、常见的咪唑 吡啶类镇静催眠 药zolpidema
11、lpidem zopiclone2.酒石酸唑吡坦 （1）结构和理化性质结构化学名N，N，6三甲基2-(-4甲基苯基）咪唑【1，2a】 吡啶 3乙酰胺半酒石酸盐 性状白色结晶,m.p.193-197,pka(HB+)6.2溶解度溶于水,水溶液的PH1.5-7.4化学稳定性固体对光和热均稳定药理作用本类药物是新结构类型的镇静催眠药,咪唑 吡啶的结构可选 择地与苯二氮 1受体亚型结合,其镇静催眠作用很强,类似苯 二氮 类药物,但较少产生抗焦虑作用、肌松作用和抗惊阙作 用。本品的剂量小，作用时间短，在正常治疗周期内极少产 生耐受性和成瘾性。（2）吡唑坦的体内代谢(3)酒石酸吡唑坦的合成四、具有酰胺结构
12、的镇静催眠药methypryloneglutethimidemethaqualone甲氯喹酮 mecloqualonemethocarbamol甲丙氨酯 meprobamate第二节：抗癫痫药 Antiepileptics结构类型代表药物 环状酰 脲类苯二 氮 类苯巴比妥 phenobarbital苯妥英钠 Phenytoin sodium地西泮 diazepam氯硝西泮 clonazepam三环类脂肪酸类carbamazepine奥卡西平 oxcarbazepine丙戊酸钠 Valproate sodium 普罗加比 progabide二、苯妥英钠 phenytoin sodium结构化学名
13、 5，5二苯基2，4咪唑烷二酮钠盐性状白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，pka8.3溶解性溶于水，水溶性呈碱性，吸收空气中CO2，析出苯妥 英钠沉淀 水解反 应与二氯化汞反 应生成的白色 沉淀不溶于氨 试液，可与巴 比妥类药物区 别体内代谢本品在肝脏中代谢，代谢物为无活性的5（4羟基苯基 ）5苯乙内酰脲，然后与葡萄糖醛酸结合排出。约20 以原型由尿中排出，在碱性尿中排泄较快。本品是肝酶 的强诱导剂，可使合并应用的某些药物如甾体激素、口服 避孕药、多西环素、维生素D2、氨茶碱等药物的代谢加快 ，血药浓度降低。苯妥英的代谢酶也可以被单胺氧化酶抑 制药、异烟肼、氯霉素、磺胺类药物等抑制，使苯妥英的
14、代谢减慢，可导致中毒。而苯妥英钠与丙戊酸钠合用可互 相使对方代谢加快，不宜合用三、卡马西平 carbamazepine结构化学名5H-二苯并b,f氮杂卓5甲酰胺 性状白色或白色结晶性粉末，具多晶性，m.p.189193溶解度几不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷化学稳 定性干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境中吸水 成二水合物，使片剂表面硬化，溶解和吸收困 难，药效降至原来的1/3补充知识1、基本环和附加环稠杂环可以是芳环与杂环稠合，也可以是杂环与 杂环稠合，还可以是含有杂原子的稠环。其中一 个环系定为基本环，另外一个则为附加环。命名 时，附加环在前，基本环在后，中间以并字相连 。 2、基本环的
15、确定 a、由芳环与杂环组成的稠合环，杂环优先于芳环， 再有选择余地时，则优先考虑环数较多，且有特 定名称的杂环。如： 苯并噻唑 苯并丫啶 B、由两个杂环母环组成的稠杂环，大环优先 于小环。如两环的大小相同则按所含杂原 子N、O、S顺序优先确定。光照反应:长 时间光照,固 体表面变为橙 色,部分生成 二聚体和 10,11-环氧化 物体内代谢合成卡马西平的合成可从5H-10,11-二氢二苯 并b,f氮杂卓出发,经5位氯甲酰化,10位 溴化、脱HBr和氨解等一系列反应而得。四、奥卡西平 oxcarbazepine结构结构特 点和作 用特点奥卡西平为卡马西平10位引入羰基，10位 羰基在体内很容易被还
16、原代谢为10羟基 衍生物，易由体内排出，所以奥卡西平耐 受性好。10羟基衍生物为活性代谢产物 ，但活性较低。五、普罗加比 progabide结构化学名4【（4氯苯基）（5氟2羟基苯基）甲叉基 】氨基】丁酰基 化学稳 定性本品易水解，在酸性和碱性条件下可室温水解成二苯甲 酮衍生物和氨基丁酰胺，溶液在ph67时最稳定。 结构 特点本品为氨基丁酰胺的前药。制成前药的目的是提高 药物的亲脂性，使药物容易通过血脑屏障进入中枢神经 系统发挥作用。二苯甲叉基为载体部分，为了提高脂溶 性，在结构中引入卤素，引入1个卤素通常可使脂水分配 系数增加420倍。但药物又必需有一定的水溶性才能被 吸收并在体液中转运、分布，所以在结构中又引入了羟 基。在结构中同时引入亲脂性基团和亲水性基团的设
