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1、生物信号转导细胞凋亡信号通路 2011.5教 学 内 容讲讲授合 计计1、生物信号转导转导 概论论662、受体及跨膜信号转换转换44 3、G蛋白耦联联的信号传递传递 通 路444、细细胞内的信使物质质第 二信使445、蛋白激酶和蛋白磷酸酶226、细细胞周期调调控信号途径227、细细胞凋亡信号通路448、细细胞信号转导转导 与癌症449、植物生长发长发 育的膜外调节调节 信号转导转导 机制2210、细细胞信号转导转导 的研究方法22合 计计3434生物信号转导主要教学内容生物信号转导主要教学内容 （1）Caspase蛋白 （2）线粒体凋亡通路 （3）死亡受体介导的凋亡通路 （4）p53蛋白 （5
2、）Bcl-2家族蛋白细胞凋亡的途径主要有两条一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspaseCaspase 家族与凋亡1、Caspase家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶；都是由两大、两小亚
3、基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。caspase 超家族成员及其相应底物 启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可依次激活 caspase-3、6、7。执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；细胞中还具有 caspase 的抑制因子，称为 IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属
4、于一个庞大的蛋白家族。它们能通过 BIR 结构域（baculovirus IAP repeats domain）与 caspase 结合，抑制其活性，如XIAP。Bcl-2家族，结合抑制。Caspase 自身以非活化的 Procaspase存在，其激活依赖于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。l Caspase-8自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成为凋亡的执行者。l Caspase-3 激活 Caspase-6。l Caspase 可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。l Caspase 还还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD
5、，CAD进入细胞核降解 DNA。CAD 为为caspase-activated Dnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）死亡受体凋亡通路死亡受体凋亡通路 fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者的结合导致靶细胞走向凋亡。Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区 和一个称为死亡结结构域（Death domain，DD）的胞内区。Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后
6、，Fas 三聚化使胞内的DD区构 象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas- associated death domain）的DD区结 合，而后 FADD 的 N 端 DED区（ death effector domain）就能与 Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形 成DISC (death-inducing signaling complex )，引起caspase-8、10通过自 身剪激活，它们启动 caspase 的级联 反应，使caspase-3、-6、-7激活，这 几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。=TNF fas 又称作 APO-1，属
7、TNF 肿肿瘤坏死因子受体和 NGF 受体家族。 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者的结合导致靶细胞走向凋亡。Bcl-2 Bcl-2 家族家族Bcl-2是一种原癌基因，名称来源于B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。 bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。 Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是
8、抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类：-抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；-促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad、PUMA。BCL-2BCL-2家族成员家族成员Bcl-2家族 引自Katja C. Zimmermann等2001当 Caspase8 活化后，它一方面作用 Procaspase3，另一方面使Bid 裂解成 2 个片段，其中含含 BH3 BH3 结构域的
9、结构域的 C-C-端片段被运送端片段被运送到线粒体，与到线粒体，与 Bcl-2/Bax Bcl-2/Bax 的的 BH3 BH3 结构域形成结构域形成复合物，导致复合物，导致CytCyt c c释放释放。Cyt c 与胞质中Ced4 同源物 Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor）结合并活Apaf-1，活化的 Apaf-1 再活化Procaspase9，最后引起细胞凋亡。p53p53p53 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调亡。在
10、依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53蛋白能特异地抑制 Bcl-2 的表达，但对 Bax 的表达则有明显的促进作用。在这些细胞中， P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。本章完学习报告 以细胞凋亡通路为主要内容； 内容不要求深度广度，只要说明某个问题/专题即 可；建议内容来源于科研文献。 学习笔记请标清楚日期、主题、关键词和参考文 献。 讲述自然精炼，能提出问题，也能回答问题； 每人10min叙述回答问题。 学习报告内容及提问与答问记录、学习笔记作为 成绩评分依据。作业1、阅读p53信号转导图，用文字表述 图中所有信息。 2、自行查找一幅信号转导图（打印 附在作业纸上），表述图中主要信 息。信号转导研究方法免疫共沉淀 荧光共振能量转移（FRET） 荧光漂白恢复 荧光相关光谱 免疫荧光显微技术 电镜显微技术
