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1、第29章 肝炎病毒n1掌握HBV的形态结构，HBV的抗原抗体 系统及其在临床诊断中的意义，掌握五型肝炎 病毒的传播途径n2熟悉HAV的形态结构，抵抗力，致病性与 免疫性；HCV，HDV和HEV的致病性；熟悉 五型肝炎病毒的防治原则n3了解肝炎病毒的核酸类型与基因结构肝炎病毒（hepatitis viruses，HV）是指以侵害肝 脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。目前公认的肝炎病毒至少有5种，即甲型肝炎病毒（ HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、 丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）。 近年还发现一些与人类肝炎相关的病毒，如GB病毒- C/庚型肝炎病毒（GBV-
2、C/HGV）和输血传播性病毒（TTV ）病毒，但由于致病性不清，均未被最后确定和命名。 此外，还还有一些病毒如黄热热病毒、CMV、EBV、 风风疹病毒等虽虽也可引起肝炎，但不列入肝炎病毒范围围之 内。根据传播途径的不同分类粪口途径甲型和戊型肝炎季节性，可引起暴发或流行，无慢性肝炎肠道外传播即输血注射及母婴传播乙、丙和丁型肝炎，多为散发，无季节性，有慢性化倾向，部分病例可发展成肝硬化和肝细胞癌(HCC) 病毒性肝炎现状n肝炎在我国是常见病，多发病，目前中国慢性 乙肝患者3000万人，乙肝表面抗原携带者 9300万人。n世界各国乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者接近5 亿，占全球人口的1/12。中国是乙肝
3、病毒感染 人数最多的国家，每年近30万人因此死于肝脏 相关疾病，如肝硬化、肝癌 。据卫生部20032005年全国法定报告传染病疫情肝炎总发病率和死亡率有不同程度 发病率仍位于法定报告传染病的第一、二位，死亡率位 于第三位，其中 甲肝发病率乙肝发病率丙肝发病率戊肝发病率呈波动状态甲、乙肝疫苗接种面积 防制力度第一节 甲型肝炎病毒 甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）首先是 Feinstone于1973年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患 者粪便中发现的。1982年国际病毒命名委员会将其分类为小RNA病毒科 肠道病毒属72型。近年又被单列为肠道病毒科的嗜肝 RNA病毒属（hepa
4、rnavirus）。 世界各地HAV流行状况 流行情况地 区平均发病 年龄(岁)主要传播途径很高非洲、南美部分地区、 中东部分地区和东南亚 部分地区20高流行区旅行由非同源 暴露而感染HAV引起的甲型肝炎是急性肝炎，主要经过 粪口途径传播，可造成暴发或散发流行，潜 伏期短，发病较急，一般不转为慢性，亦无慢 性携带者，预后良好。 1、形态与结构 一、生物学性状球形颗粒，无包膜 衣壳:20面体立体对称，由VP1VP4等4种多肽组成，其中VP1是主要的衣壳蛋白。基因组:线状+ssRNA， 稳定性高。2、血清型至今，世界各地HAV只发现一个血清型。 3、易感动物和细胞培养动物模型 黑猩猩、狨猴及猕猴等
5、灵长类动物易感，且可传代 。细胞培养 HAV生长缓慢，接种后约需4周才可 检出抗原HAV可用非洲绿猴肾细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞 (Vero、BSC-1、FRhK-4、FRhK-6)、人胚肺2倍体成纤维细胞和人肝癌细胞株 (PLCPRF5) 等。 4、抵抗力较一般肠道病毒抵抗力强 在淡水、海水、污水、泥沙毛蚶等水产品中存活数天至数月。HAV易通过食物和水在人群中传播温 度 60 1h仍可存活1012h部分灭活100 1min完全灭活4其抗原性和组织培养活性可保持1年-20可存活多年并保持传染性 化学消毒剂 3%福尔马林5min均可灭活70%乙醇3min部分灭活不耐受冷冻干燥，对紫外线敏感n
6、鉴于HAV有相当大的抵抗力，因此对肝炎患者 及其排泄物处理应特别小心。 1、传染源与传播途径传染源：多为患者和隐性感染者。患者潜伏期后期及急性期的血液和粪便均有传染性。 传播途径：主要通过粪-口途径传播 经食物传播 经食用受污染的贝壳类水产品经产、供、销环节污染的食物 经水传播 卫生条件差的国家和地区特点 发病者多饮用同一水源，病例分布与供水范围一致 日常生活接触传播 二、致病性与免疫性 致病机制HAV主要侵犯儿童和青年，且多为隐性感染:HAV 口 小肠淋巴结内增殖 血（病毒血症）肝细胞内增殖 致病（出现临床症状）。2、致病性与免疫性免疫性感染后可产生持久免疫力。早期：IgM；同时，从粪便中检
7、出sIgA抗体。恢复期：IgG，并可持续多年；特异细胞免疫应答。(一) 病毒检测：潜伏期末期和急性期早期，取粪便 用免疫电镜检测HAV颗粒；用放射免疫 (RIA) 或酶免疫 (EIA) 法检测HAV 的抗原。(二) 血清学检查：检测抗HAV常用RIA和EIA法。 检测抗HAV IgM有助于早期诊断；测抗HAV IgG有助 于流行病学调查；测粪便中抗HAV IgA也有助于诊断。(三) 病毒核酸检测：应用 cDNA-RNA分子杂交技 术及PCR技术检测HAV的RNA，方法特异、敏感。三、微生物学检查法HAV感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数。预防：一般性预防：搞好卫生。特异性预防：我国使用减毒甲
8、型肝炎活疫苗(H2 株和L1株)；国外已生产灭活疫苗，HAV基因工程疫苗正在研制中。治疗：甲型肝炎为自限性疾病，经治疗可痊愈，不转慢性亦不留后遗症。四、防治原则第二节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）属嗜肝 DNA病毒科（hepadnaviridae）。 HBV是乙型肝炎病原体，主要经输血、注射、性行为和 母婴传播。起病徐缓，部分患者可转为慢性，少数还 可导致肝硬化和肝癌。小球形颗粒，直 径22nm，HBsAg；管形颗粒，直径 22nm，长度在50 700nm之间，HBsAg ；大球形颗粒，即 Dane颗粒，直径42nm。一、生物学性状 形态与结构 完整的
9、HBV颗粒亦称Dane颗粒，具有双层核衣壳结 构，由内向外分为分为三部分：核心：DNA和DNA多聚酶。内衣壳：为HBcAg，在酶和去垢剂作用下可暴露 HBeAg 。外壳（包膜）：厚7nm。脂质双层：含有HBsAg、PreS1和PreS2蛋白质 2、HBV基因结构HBV DNA是由长链L (负链) 和短链S (正链) 组 成的不完全双链环状DNA(cccDNA)，短链的长度 相当于长链的50%85%。HBV DNA长链载有病毒蛋白质的全部密码，有 4个开放读码框架(ORF)，分别称为S、C、P和X区 ，能编码全部已知的HBV 蛋白。HBV基因结构S区基因：包括S基因、PreS1与PreS2基因，
10、分别编码HBsAg、PreS1和PreS2 Ag。C区基因：编码HBcAg，还有一个PreC区可能在病毒核心和外壳的附着及结合中起作用。P区基因：最长，编码HBV DNA多聚酶、逆转录酶以及RNA酶H活性。X区基因：编码X 蛋白，可反式激活一些细胞的癌基因及病毒的基因等，可能与肝癌的发生有关。 3、抗原组成 HBsAg：是机体受HBV感染的主要标志之一。具有抗原性，能刺激机体产生保护性抗体，即抗HBs 。根据HBsAg抗原性差异，HBV可分为adr、adw、ayr、ayw 等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异，并与种族有关。如欧美主要是adr型，为A基因型；我国以adr、ayw为多见。nP
11、reS1和PreS2： PreS2具有多聚人血清白蛋 白（PHSA)的受体，能与PHSA结合。肝细胞 表面也具有PHSA-R，因此PreS2能吸附到肝 细胞上。其抗原性比HBsAg 更强。nPreS1有较强的免疫原性，刺激机体产生的抗 体分为IgM和IgG两种， IgM出现早，可作为 HBV早期感染的指标。n抗PreS1和抗PreS2通过阻断HBV与肝细胞的 结合而起抗病毒作用。HBcAg：HBcAg主要定位于感染细胞核内，不易从患者血清中检出 。但HBcAg也可在肝细胞膜表面表达，宿主CTL作用的主要靶抗原。HBcAg抗原很强，能刺激机体产生抗HBc，但无中和作用 。检出高效价抗HBc，特别
12、是抗HBc IgM则表示HBV在肝内处于复制状态。nHBeAg：HBeAg可作为HBV复制及血清具有 传染性的标志。n急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg消失，抗 HBe阳性；但 抗HBe亦见于携带者及慢性乙 型肝炎血清中。 4、易感动物和细胞培养黑猩猩对HBV易感，接种后可发生与人类相似的 急慢性感染。体外细胞培养尚未成功。近年来应用基因克隆技术 ，可使HBV基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒 DNA导入肝癌细胞后，病毒可复制并在细胞中表达 HBsAg、HBcAg和HBeAg。有此细胞株可持续地产 生Dane颗粒。这些细胞培养可用于抗HBV药物的筛选 、疫苗制备及HBV致病机制研究等。 6、抵
13、抗力HBV 对理化因素的抵抗力相当强：对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵 抗性。高压灭菌 (12115min)、0.5%过氧乙酸、5%次 氯酸钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均可使 HBV失活。但应指出，HBV的感染性与HBsAg的抗原活性 并非一致。如10010min或pH2.4处理6h均可使 HBV失去感染性，但仍保持HBsAg的抗原活性。 1、传染源急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为 传染源，特别是无症状的HBsAg携带者做为传染源 危害性更大。二、致病性和免疫性1.血液、血制品传播：有少数HBsAg阴性、而HBV DNA阳 性的 血液仍可引起感染。2.医源性传播
14、：通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预 防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手，均可 传播乙型肝炎。3.母婴传播主要是在围产期，分娩时新生儿经产道接触或吸吞入 含HBV的母血、羊水、或分泌物所致，少数可由于宫内感染( 10%)，也可通过母乳、体液或密切接触而传播。 4.接触传播：日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引 起HBV感染。性接触亦可传播HBV，因此，在西方国家将乙肝列 为性传播疾病(STD)之一。尿液、鼻液、汗液和粪-口传播的可能 性很小。2、传播途径 3、致病机制 乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无症状 病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎等。HBV
15、的致病机制，除了HBV对肝细胞直接损害外， 还可通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临 床表现。 n病毒致机体免疫应答下降；n病毒发生变异；n免疫复合物引起的损伤；n细胞介导的免疫反应；n自身免疫反应； 4、免疫性体液免疫：抗HBs：中和体液中HBV，使其失去感染性。抗PreS2：封闭病毒与肝细胞表面的多聚人血清白蛋白（PHSA ）受体，阻止病毒吸附于肝细胞。抗Hbe：可通过与肝细胞表面HBeAg结合后，通过补体介导而 参与破坏病毒感染的肝细胞。抗Hbc：反映HBV新近感染及正在体内进行增殖，对机体无 保护作用。细胞免疫：主要依靠CTL。CTL对HBV感染的肝细胞(靶细胞) 有直接杀伤作用
16、。 5、HBV与原发性肝癌HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系，其依据是：经流行病学调查表明，乙型肝炎患者及HBsAg携带 者的原发性肝癌发生率明显高于未感染人群（危险性高217 倍）；用与HBV分子生物学相似的土拨鼠肝炎病毒 (WHV) 可诱发土拨鼠原发性肝癌。而未感染鼠则无一只发生肝癌 ；用HBVDNA探针与肝癌组织进行Southern 印迹核 酸杂交时，获得阳性结果，说明肝癌细胞染色体上整合有 HBVDNA。最常用的是采用血清学方法检测患者血清中HBV 抗原、抗体，并根据这些标志进行分析判断。近年来，临床上也常采用PCR技术对乙型肝炎进 行辅助诊断。 三、微生物学检查法 检测HBV抗原、抗体检测的项目主要是HBsAg和抗HBs、HBeAg和抗 HBe、以及抗HBc（俗称的两对半），必要时也可 检测PHSA、PreS1和PreS2的抗原和抗体。上述各 项检查组成一套乙型肝炎病毒抗原抗体检测
