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1、RAS阻断剂治疗高血压优势及存在的问题浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜RAS阻断剂治疗高血压优势强效降压全面保护43项临床研究荟萃分析： ARB单药降压疗效类似Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426血压与基线的变化 (mm Hg)科素亚 50 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦 150 300 mg (n=610)缬沙坦 80 160 mg (n=855)坎地沙坦 8-32 mg (n=593)各组间组间 收缩压缩压 和舒张压张压 均无显显著性差异（P=NS）-13.1-12.4 -13.8-14.7-10-9.6-10.4-9.5-20-15-10-
2、50 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP血压与基线的变化 (mm Hg)科素亚方案 (n=121) 卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案 (n=114)依那普利方案 (n=114)Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641各组间组间 收缩压缩压 和舒张压张压 均无显显著性差异（P=NS）ARB降压疗效与CCB、ACEI和阻滞剂相当SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP-23-24-22-22-13-12-13-12-30-25-20-15-10-50 SBP DBP SBP DBP SBP
3、 DBP SBP DBP最初处方氯沙坦的患者第1年和第4年持续服用的比例最高46.5%40.7%34.7%16.4%氯沙坦ACEI钙拮抗剂受体 阻滞剂利尿剂持续服用最初处方药物的患者比例(%)P = nS 50.9%P 0.01Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-2010ARBARB强效降压：依从性优于其它类药物强效降压：依从性优于其它类药物0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%第1年 第4年肾小球滤过率（GFR） 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化Adapted from Willenheimer R et al Eur He
4、art J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis
5、 and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188A II AT1 受体动脉粥样硬化* 血管收缩 血管肥大 内皮功能紊乱左心室肥大（LVH） 纤维化 重塑 凋亡卒中死亡*临床前期资料高血压心衰 心梗（MI）肾衰血管紧张素II的病理生理作用 主要通过AT1受体介导 2007 ESH/ESC
6、高血压指南-ARB的适用范围增加至8种ARB适用范围围增加至8种心衰心梗后糖尿病肾肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房颤颤代谢综谢综 合征ACEI导导致咳嗽 系统RAS作用血流动力学，应付急性状态为主 局部RAS作用慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑RAS作用由两部分组成心衰时心脏产生血管紧张素II水平 随心功能减退严重程度而上升Circulation Research 11, 964 2001血管紧张素原基因转染到心脏 可导致严重病变Mazzolai et al Hypertension April 2000Hypertension. 2005;46:426-432Europace (2
7、004) 5, S5eS19众多临床试验证实阻断RAS(ACEI ARB) 可减少房颤发生，而CCB无此作用AngII 可能导致AF发作或复发的机制Nature 415;219,2002 Direct stimulation of sympathetic N in the heart AngII作用远超过单纯对血流动力学的作用蛋白尿诱导反应性氧种族诱导化学因子肾小球、小管 细胞生长损伤样4 受体上调肾小管转运体增加小管HDL和白蛋白摄入代谢作用抑制NO合 成细胞凋亡肾小球血流动力学血管紧张素II刺激细胞外基质合成 抑制细胞外基质转化-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基
8、线线的变变化g/M2氯氯沙坦方案(n=121) 卡维维地洛方案(n=114)氨氯氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)+* P0.001, + P0.01 与基线线相比*ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比房颤复发比例 %随着药物剂量增加ARB组房颤复发比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650抑制RAS系统可改善糖代谢
9、！ 作用机制？改善胰岛素抵抗？ 促进胰岛素分泌？RAS与胰岛素抵抗 RAS和胰岛素信号传导路径的交互作用 AngII抑制胰岛素PI3激酶途径的代谢作用,促进MAP激酶途径的增殖效应 胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、AngII、 AT1受体表达从而激活RAS 局部RAS过度兴奋 胰腺：结构重塑、氧化应激 脂肪：调控前脂肪细胞的分化胰岛素抵抗RAS过度兴奋AngII引起胰岛素抵抗AngII抑制前脂肪细胞分化 引起胰岛素抵抗Sharma, et al. Hypertension. 2002;40:609-611.ARB改善胰岛素抵抗可能机制改善周围循环 提高血钾水平有利胰腺素作用 改
10、善胰岛素受体结合后信号传递 抑制脂肪组织中RAS有利於脂肪细胞正常代谢 保护胰岛细胞功能ARB增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔 LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者治疗3年后变化氯沙坦组 阿替洛尔组最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当 氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）ARB改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平 2型糖尿病肾
11、病患者治疗3个月后变化氯沙坦 氨氯地平 P100mg 10mg空腹血糖(mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0.01胰岛素敏感指数（%） 0.7 -0.01 0.02Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-508 8氯氯沙坦 厄贝贝沙坦周7006005004003002000 基线4n
12、=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者血清尿酸(mol/L)P0.001P0.001LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛尔 (n=22)氯沙坦 (n=23)ARB预防动脉粥样硬化对照组对照组氯沙坦氯沙坦冠状动脉内膜* p 0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075*mm2Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593LIFE研究证实ARB 更有效降低高血压患者白蛋白尿*Wilcoxon 队列均 p0.001事件 (
13、年)相比于基线的中位数变化 (mg/mmol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛尔科素亚LIFE研究：ARB降压以外的益处氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下进一步降低心血管复合事件危险达13%进一步降低脑卒中危险达25%进一步逆转左室肥厚进一步降低新发房颤达33%进一步改善 IMT进一步降低白蛋白尿进一步降低新发糖尿病危险25%Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003RAS阻断剂治疗高血压存在的问题单药治疗达标
14、率低 单药只使40%甚至更少的病人血压达标 单药只干预一种升压机制ARBs降压疗效的荟萃分析 43项研究，11281例DBP(mmHg) 降压有效率(%)单药低剂量 8.2-8.9 50单药高剂量 9.5-10.4 55低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:4180-5-10-15-20-25-30MEAN SYSTOLIC CHANGE (SD) FROM BASELINE (mmHg)L50L50/ HCTZ12.5L100/ HCTZ25HCTZ25HCTZ12.5 HCTZ6.251.2mm Hg P=NS-1.9mm Hg P=NS-5.8mm Hg-5.3mm HgARB与HCTZ联合治疗明显增强降压作用MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278ARB固定复方制剂比ARB单药能更有效地控制血压缬沙坦80mg治疗4周后, 以海捷亚替换治疗4周。-4.9-8.6-13.2 -16.7-25-20-15-10-50SiDBPSiSBPSiDBPSiSBP血压降低（mmHg）缬沙坦80mg （治疗4周）海捷亚 （替换治疗4周）* P 0.001Watanabe
