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1、 肺癌化疗的规范性治疗中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪肺 癌 发病率在大多数国家明显 ，发达国家 男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大 城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤 死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和 沿海几个大城市死亡率最高，云南有二 个高发区宣威和个旧。肺 癌 NSCLC 80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期 65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌 的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌FemalesMales 806040200 1930 1940 1950
2、1960 1970 1980 1990 1997806040200 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997Uterus Breast Pancreas Ovary Stomach Lung and bronchus Colon and rectumPancreas Liver Prostate Stomach Lung and bronchus Colon and rectum LeukemiaRate per 100,000Rate per 100,000YearYearCANCER MORTALITY RATES: USA 2002 Age-Adju
3、sted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997小 细 胞 肺 癌小细胞肺癌(SCLC) SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，确诊时大多为 III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅 少数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好 者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗 ，效果好者选择性放疗。小细胞肺癌 ( SCLC ) 最大的特点是早期运处广泛
4、转移，确诊 时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M 或血行M。 不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转 移的小部分病人不治疗MST为12-15W。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率 低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复 发急需新药物及治疗方法。小细胞肺癌的治疗结果 局限期RR 65%90% ( CR45%75% )MST 1016M5年生存率 18% 广泛期RR 70%85% ( CR20%30% )MST 612M5年生存率 1%2%小细胞肺癌的治疗：局限期 联合化疗 ( 适当增大剂量 )EP 依托泊苷+顺铂CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷46个周朝,增加疗程无明显临床意义 放射治疗
5、减少局部复发率有可能提高5%的生存率可能增高治疗相关的死亡率早期治疗及合并化疗更有效小细胞肺癌的治疗：广泛期 联合化疗 ( 46 ) 周期EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗减少局部复发率未提高生存率小细胞肺癌有效的药物 单药有效率在30%以上CTX IFO HN2 ADM MTX VCRVP-16 CBP DDP HMM TAXENSTPT CPT-11 单药有效率在30%以下或有待证实BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU国内SCLC综合治疗的结果年代 化疗方案 例数 生存率 19751981 COPP 157 7%(5年) 19
6、831988 COME 428 19%(5年) 19891992 CE-CAP 198 24%(3年)SCLC有效的化疗方案 COMECTX 800mg-1200mg iv d1、8VCR 1-2mg iv d1、8MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12VP-16 100mg iv d373周为1周期，23周期为一疗程 CAOCTX 1000mg/m2 iv d1ADM 45mg/m2 iv d1VCR 2mg iv d13周为1周期，23周期为一疗程 SCLC有效的化疗方案 EPVP-16 100mg/m2 iv d13DDP 25mg/m2 iv d133周为1周期
7、，23周期为一疗程 CECBP 300mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d374周为1周期，23周期为一疗程 CODEDDP 25mg/m2/w iv w19VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、980mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、99周为一疗程SCLC的治疗现状 DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率 可高达90% 80%90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一般二线治疗的效果 很差SCL
8、C治疗的新选择 1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一 线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验 证 1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗 一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗 开辟了新的途径TPT的作用机制 拓扑异构酶 I (Topo-I)抑制剂 Topo-I 在DNA复制过程中使DNA单链断 裂 TPT阻止Topo-I修复断裂的DNA DNA在继续复制的过程中，TPT与Topo-I 结合DNA使其不能完成复制 DNA损害导致细胞死亡TPT的药代动力学 TPT在血浆中迅速水解，具有活性的闭环 型(内酯)与无活性的开环型动态平衡 清除率与剂量无关 蛋白结合率约35% 2
9、0%60%肾排泄 未发现有活性的代谢产物 个体差异较大 可透过血脑屏障，脑脊液为血浆浓度1/3肝肾损害对TPT药代动力学的 影响 与肾功能相关的清除率MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/minMTD=0.75mg/m2 for CrCI 20-39ml/min 高胆红素血症在研究剂量下不影响药代 动力学 丙磺舒降低TPT的清除率，药物半衰朝廷 长TPT与其它药联合用药顺序 先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加 骨髓毒性 先VP16后TPT，可有协同作用 先TPT后G-CSF (先G-CSF或同时注射可 增强TPT 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗
10、效 丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量TPT单药与CAO联合化疗比较 大量临床资料显示TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样的疗效和安全性TPT与CAO化疗方案 TPTTPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注连续5天 21天一个周期 CAOCTX 1000mg/m2 IV DIADM 45mg/m2 IV D1VCR 2mg IV D121天一周期TPT与CAO比较TPT CAO 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3%
11、18.3% P=0.257TPT与CAO比较TPT CAON=107 N=104中位时间 缓解朝(W) 14.1 14.6 进展时间(W) 13.3 12.1 生存时间(W) 24.7 22.0 P=NSTPT与CAO比较TPT与CAO比较，TPT能明显的改善与疾 病相关的四种临床症状 呼吸困难 疲乏 声音嘶哑 每日活动受限TPT与CAO毒性比较 TPT在38%的疗程中出现IV度中性粒细胞 减少症，而CAO组的发生率为51%，没 有统计学差异 TPT组易出现贫血和血小板减少症 CAO组更多见非血液学毒性 (恶心、呕吐 、尤其是神经毒性)，并需减量TPT治疗复发SCLC研究者 病例 CR PR
12、CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7WTPT II期临床试验 (EORTC) 300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗 后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗 中恶化或化疗后3个月内复发) 总RR22%,敏感组38% (6例CR),耐药组 6.4% (病情恶化多),两组显著性差异 SD中耐药组40%，敏
13、感组31% RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感 组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027TPT II期临床试验 (RORTC) TPT耐受性较好 中性粒细胞减少非累积性 敏感和耐药组的副作用发生率相似 IV度血液学副作用的中位持续时间为7天 或更短 非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少 见，不需常规预防性给药。TPT单药治疗SCLC的疗效 治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR(mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二线 1.5 74 3 5 10.8 二线 1.5 92 7 13 21.7 二线 1.5 98 1 8 9.2 二线 1.5 28 0 3 10.7 二线 1.5 107 0 26
