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1、必存的临床应用与研 究 中山大学附属第三医院神经病学科 胡学强神经保护治疗 临床神经病学治疗的一个变革性概念。 强调“早期”与“保护”两方面的意义 。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究 ，但由于治疗时间窗过短而受限，仅较少 患者能接受该疗法。 近年来更多学者把希望寄托在不同机制 神经能保护剂的应用及开发上。神经元保护剂系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。缺血性神经元保护剂缺血所致的神经元损伤和神经元死亡过程中影响 各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂 。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制制剂亦 称神经元保护剂。脑动脉闭塞缺血区 脑组织60分钟后坏死 其周边侧支循环代偿半暗区 多数神
2、经元处于可逆生存状态 神经元代谢维持在细胞膜泵衰竭水平之上 电活动水平之下 膜结构尚未破坏 坏死、凋亡、电抑制与正常神经元交互杂存缺血半暗带 可定义为存在于脑梗死周围、功能受 损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血 脑组织。 半暗带是一个动态过程，随着时间的 推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。脑缺血半暗带(ischemic penumbra) 神经保护治疗的主要目标及时机 脑缺血性病变的超早期(1-6h)病变区脑组织常无明显改变 ，可见部分血管内皮细胞、神经细胞和星形胶质细胞肿胀， 线粒体肿胀空化。病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗 带(ischemic pen
3、umbra) 组成。 中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡； 缺血半暗带内因仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给 ，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复，损伤仍为 可逆的，脑代谢障碍可得以恢复，神经细胞仍可存活并恢复 功能。脑血流量低 缺血性神经元损伤能量衰竭神经递质变化，兴奋性氨基酸(EAA)释放增加，细胞内钙失稳态，自由基生成多,细胞酸中毒、水肿、凋亡基因激活等神经保护剂干预F阻断缺血瀑布F保护缺血损伤仍有活力的神经元F阻断细胞坏死不同环节F延长脑细胞耐受缺血时间F延长治疗时窗F逆转半暗区F减少梗死容积常用的神经保护剂及可能的治疗时间窗 不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗 尽
4、早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高 临床疗效。 各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其 确切疗效有待进一步证实。 各种神经保护剂。依达拉奉（必存） 新型的自由基消除剂，在日本被 批准用于发作24h内的急性缺血性 脑卒中患者的治疗，三期临床实验 显示有效。依达拉奉：25年 基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用，对 酮-烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了 新型自由基清楚剂依达拉奉(三菱化学) 从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程 ( 浅野孝雄)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉 注射液 必存自2004年初上市后，到目前已累计使 用患者
5、22万人，使大多数患者获益 必存的临床疗效和安全性已深受广大临床 医生信赖，被认为目前临床有效的神经保护 剂必存的分子特性 分子量小，只有174.2 脂溶性，易透过血脑屏障 酚类物质，具有很强的还原性必存的药代动力学 静脉滴注30分钟，10分钟后达到血药 浓度峰值 半衰期2.3小时，没有蓄积性 能充分透过血脑屏障。动物试验中， 血脑屏障的透过率即浓度比率为6040分钟达峰，清除半衰期2.3小时，体内无蓄 积Cmax(ng/ml)8881711041 106 T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03 T1/2 (hr)2.27 0.801.84 0.170.5mg/kg/30分x 2
6、次/日，连续2天内静脉给药穿透血脑屏障分子式 C10H10N2O 分子量 174.203小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了 分子质量大于180 u 的水溶性物质的通 过 向自由基提供电子,清除自由基必存作用机制及部位依达拉奉清除自由基和抑制过氧化 抑制水杨酸和 OH反应生成2,3- DHBA* 抑制 OH所致的亚油酸的过氧化 抑制大鼠脑浆在37孵化30分钟 后所产生脂质过氧化*2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA) Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002)(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3依达拉奉对大鼠缺血半暗带 O
7、H浓度 和梗死面积的影响对照组 依达拉奉3mg/kg *P0.05P0.05 入院后 P0.05P0.05P0.05 上海医学 上海交大附属第六人民医院神经科指标：卒中评分（减分）安全性 应用必存一般是安全的：日本三期临床试 验组与对照组安全性方面无显著性差异；国 内二期临床试验组与对照组安全性方面无显 著性差异 必存不影响凝血和纤溶系统，不会引起或 加重出血 必存国内上市以来，尚没有一例因为单独 使用必存而死亡的报道副作用 必存有加重肾功能损害的可能。因此对肾 功能不全的患者要密切监测肾功能 必存可能会引起肝功能异常，但停药后可 自行恢复正常； 必存不会引起心肌损害，但滴速过快，可 能会加重
8、心脏的负担，对心功能不全的患者 ，宜减慢滴速用法用量 用法用量：30mg, 溶于100mg生理盐水中，静脉滴注 30分钟（心功能不全患者可适当减慢滴速） ，一天两次 , 714天为一个疗程 推荐用法：越早使用、足量使用、足程使用，疗效越 好联合用药 必存联合使用以下各种药物，包括阿加曲 班、奥扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地 塞米松、甲氯芬酯、胞磷胆碱、咪唑衍生物 ，没有发现相互的药效降低，而且副作用并 没有因为合用了必存而加大。 但与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢 替安钠等抗生素合用时，有致肾功能损害加 重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功 能检测。应用前景 必存是新型自由基清除剂，因此
9、，对 凡是产生自由基的缺血缺氧性疾病都有 临床应用价值 必存对脑出血、蛛网膜下腔出血、颅 脑外伤、脊髓损伤、心肌缺血、心肌梗 死等疾病都有良好的应用前景与会专家2007.03.12 成都吕传真、王新德、饶明俐、孔繁元、张苏 明、罗祖明、丁新生、杨友松，王纪佐、索 爱琴、吴江、王柠、刘鸣、曾进胜、何俐等缺血性卒中指南药物治疗与 神经保护评价神经保护剂兴奋性氨基酸（受体）拮 抗剂 N甲基D天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 。 NMDA拮抗剂ARR15896AR的副作用，包括精神紊乱症 ，是病人无法忍受的。 ZK200775的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的 神经学恶化。 芦贝鲁唑在一些临
10、床试验中，包括评价该药物和rtPA合并 给药的试验。尽管试验性的研究表明该试剂是安全的且可能 降低死亡率，但是随后的更大的临床试验发现其没有降低死 亡或改善卒中预后。 神经保护剂 清除自由 基 神经保护性剂NXY059（Cerevive）在急 性卒中的临床试验中显示了理想结果的比率 的变化。 但改进的Rankin评分用在NXY059治疗的 病人中，没有改善预后。 第二个研究的结果也没有表明使用NXY 059的有效性。神经保护剂 镁 在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期 的研究表明镁可以很好的耐受且可改善结果 ，随后的更大的临床试验是阴性的。 但该试验是在卒中发生后12h给的药。 另一个研究正在
11、测试在早期给药的作用。 神经保护剂 膜稳定 剂 胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益 处。 随后的meta分析报道如果该药物在发病后24小时 内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮 助。此结果不认为是确定性的， GM1神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表 明治疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明 任何收益。 吡拉西坦也在一些临床试验中被测试，具 有混合的结果。对此药物的综述也是矛盾的 ； 尽管此药物在一些缺血性卒中病人中可能 是有效的，在用吡拉西坦治疗的病人中可能 有增加了的死亡的风险的趋势。 目前，数据不足以清晰地对该药物的有效 性作一个结论。神经保护剂 抗炎 恩莫单抗（胞内粘
12、附分子1拮抗剂）的随 机试验发现了包括死亡在内较差的结果，在 接受该药物的病人中增加。 另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因 子，尽管该药物是安全的，它没有改善结果 。神经保护剂 其他 脑活素小规模试验，认为其是一个具有潜在的神经营 养和神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。 曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的 结果。一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个 研究显示了治疗的病人中的较高的死亡率。 其它的神经保护剂正在被试验，包括促红细胞生成素 ，干扰素，腺苷A，受体拮抗剂，和一氧化氮合成酶 抑制剂。 在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢 和保护神经元。但是一个综述
13、发现物理的或化学的降温 没有改善急性缺血性卒中后的结果。 神经保护剂 依达拉 奉 一个小规模的临床试验（日本三期临床试 验，108个中心）发现依达拉奉可改善预后。 但美国还没有该药物。【推荐】 作为脑梗塞（血栓病、栓塞病）急性期的治疗法，建议使用具有脑保护作用 的药物（依达拉奉）（ I级推荐，B级证据）。 【推奨】脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待 薬剤（，依达拉奉）投与勧（ B） 【依据】 具有脑保护作用的药物依达拉奉，在临床上正式用于脑梗塞急性期的治疗， 目前只有我国有报告。 在国内期临床试验中，对脑梗塞急性期（发72小时以内）患者的预后改善 ，显示有效。进一步分析，认为对
14、发病24小时以内的脑梗塞患者的治疗更有 效，在日本的使用被认可（b）。日本卒中处理指南 依达拉 奉神经保护剂的研究汇总作用靶点(target) 神经经保护剂护剂 (neuroprotectant) 结结果(result) Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h) Aptiganel (628) (6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) Ion channel modulators Calcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24
15、-48h)Sodium channel blockers Fosphenytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h) NXY-059 (1722/3195) (6h) 依达拉奉 (252) (24h/72h) Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGF Others 胞磷胆碱 （272/259/394/899/100) (24h-14d)Neuropharmacol xx (2008) 1-27作用机制 依达拉奉 必存新型自由基清除剂： 抑制脑缺血后梗塞区迟发性神经元死亡 抑制脂质过氧化，缩小梗塞面积 抑制炎症介质白三烯的形成，减轻脑水肿 抑制自由基所致的脑血管痉挛 缺血性中风 不同阶段神经保护剂的选 择1脑缺血期的神经保护剂 一般于发病6h内。 主要表现为兴奋性氨基酸受体的激活和 Ca2细胞内超载，可累及细胞信息传递的各 个环节，如自由基、白细胞、免疫细胞因子
