晚期肺癌维持治疗0

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1、维持治疗对NSCLC患者的意义维持治疗的定义 维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期 数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用化疗手段 的一种延续治疗 在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定 的时间点或是直至出现疾病进展 维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与 诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持 剂量相对较小:维持治疗的基本原理Goldie和Coldman的假设1 提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型2采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的 肿瘤缓解或疾病稳

2、定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏 感药物的维持/巩固治疗中获益诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择 性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可 能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小1.Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449. 2.Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.:维持治疗相关研究的概况 中晚期NSCLC在同一种化疗方案应用超过46周期后 ，可能得不到临床获益 较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定 论，需开展更多临床研究

3、来深入探究和解答 中晚期NSCLC维持化疗的临床试验能达到预期目的的 研究报道很少作者诱导 方案诱导 化疗维持方案Belani紫杉醇卡铂401/130 (CR/PR/SD)紫杉醇 vs. 观察WesteelMIC或 MIC/胸部放疗573/181 (CR/PR)长春瑞滨 vs.观察Fidias健择卡铂552/307 (CR/PR/SD)立即 vs. 延迟多西他赛JMEN标准化疗663 (CR/PR/SD)培美曲塞 vs. 观察Brodowicz健择顺铂354/215 (CR/PR/SD)健择 vs. 观察晚期NSCLC维维持化疗疗III期临临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据晚期NSC

4、LC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.每周紫杉醇100 mg/m2，3/4W 卡铂 (AUC=6) D1紫杉醇 第一周期 150 mg/m2 第二周期100 mg/m2 卡铂 (AUC=2) 每周，6/8周R每周紫杉醇 70mg/m2，3/4W (n=65)观察组 (n=65)16周时的 缓解者 (n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期每周紫杉醇100 mg/m

5、2 卡铂 (AUC=2)， 3/4W RBelani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇 (n=65)观察组 (n=65)p TTP (周)38290.124MST (周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高报告至少1次 不良反应患者比例报告至少1次3/4度 不良反应患者比例晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物长春

6、瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.MICMICMICMIC放疗MICMIC湿性IIIB和IV期NSCLCW1W5W9W13观察组 (n=90)长春瑞滨维持组 (n=91)缓解者 随机 分组 (N=181)MIC4组在第17周后开始长春瑞滨维持 MIC-RT组在第18周后开始长春瑞滨维持长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.P=0.4812.510.2长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大3

7、/4度毒性化疗后长春瑞滨维持同步放化疗后长春瑞滨维持贫血10%8%中性粒细胞减少36%60%血小板减少4%3%感染6%22%咯血0%3%肠阻塞4%3%肺炎6%8%周围神经炎6%8%心脏毒性0%3%其他8%11%Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究入组 l IIIB/IV期 l 既往未化疗 l ECOG PS 0-2 l 允许CNS转移l主要终点：OS l次要终点： lRR lPFS lQoL l不良反应立即组 (n

8、=142) 多西他赛75mg/m2 D1, q3w， 直到PD或最多6周期延迟组 (n=91) BSC，直PD后多西他赛 75 mg/m2 D1, q3w 直到PD或最多6个周期RCR PR SDN=307 I: 153 D: 154GC阶段 (N=552) 健择1000mg/m2 ，D1、8 卡铂 AUC 5，D1 q3w x 4周期Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.研究基线特征-1GC 阶段 (n=562)延迟组 (n=154)立即组(n=153) 中位年龄(范围)，岁65 (36 87)66 (3685)6

9、5 (4187)ECOG PS，%1898993211117疾病分期，%IIIB (包括胸水)141518IV期858282随机分组时 的缓解率CR/PR5140SD4858Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.研究基线特征-2GC 阶段 (n=562)延迟组 (n=91)立即组(n=142) 中位周期 (范围)4 (1-4)4 (1-6)6 (1-6)总治疗周期1849356638中位剂量强度，%G: 97.798.998.6C: 99.8剂量调整，%583228剂量减少，%46139给药 延迟，%322223Fi

10、dias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.多西他赛维持治疗能延缓疾病进展立即组延迟组 PFS5.7月2.7月P0.0001Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.多西他赛维持治疗未显著延长总生存期Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.立即组延迟组 1YS51.1%43.5%OS12.3月9.7月P0.0853两组生活质量变化相似 (LCSS* 平均症状负荷指数)* LCSS

11、 = Lung Cancer Symptom Scale; * P-value from Mantel-Haenszel chi-square testFidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.中性粒细胞 减少发热型中性 粒细胞减少呼吸困难腹泻两组不良反应发生率相似3/4度不良反应发生率Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论 本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性 差异； 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展

12、； 两组生活质量改善无显著性差异；Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物健择联合顺铂一线化疗序贯 健择单药维持化疗或BSC 治疗对晚期NSCLC的作用Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择一线维持治疗的研究背景 晚期NSCLC一线化疗的最佳周期数通常为4 - 6周期 诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负 荷较低，很可能受益于维持化疗 理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进

13、展，并改 善疾病相关症状，且副作用较少Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择一线维持治疗的研究设计 研究目的比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗 与BSC相比，是否能改善疾病进展时间次要终点 缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择1250 mg/m2 D1、D8；q3w 顺铂 80 mg/m2 D1；q3w2:1健择1250 mg/m2 D1,8；3周方案+BSC(n=138)BSC (n

14、=68)诱导化疗阶段 N=352维持化疗阶段 N=206TTPRR SD健择一线维持治疗的研究：入组标准 组织学或细胞学证实晚期NSCLC 既往未接受化疗且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗 允许既往接受放疗 KPS70分 存在符合SWOG标准的可测量病灶 年龄19岁 预计生存超过12周 正常骨髓造血功能 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择一线维持治疗的研究：基线特征-1Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组安慰剂组入组35213868中位

15、年龄 (岁)57 (29-77)58 (37-77)56 (38-74)男性 (n)2559754KPS (%)8040.947.848.58059.152.251.5组织学类型 (%)腺癌41.842.038.2鳞癌42.344.939.7大细胞癌2.84.32.9其他13.18.719.1IIIB期 / IV期 (%)26.1 / 73.927.5 / 72.526.5 / 73.5健择一线维持治疗的研究：基线特征-2Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组安慰剂组入组35213868既往治疗放疗 (%)9

16、.713.07.4手术 (%)16.519.620.6转移病灶肺(%)38.442.042.6淋巴结 (%)63.965.261.8肝 (%)17.613.819.1骨 (%)16.815.211.8肾上腺 (%)13.18.710.3健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效可评估患者 (n=338)Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择一线维持治疗显著延长进展时间健择组：6.6个月 BSC组：5.0个月 研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗32%32%Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择一线维持治疗显著延长进展时间维持阶段：起始于维持治疗随机的时间点健择组：3.6个月 BSC组：2.0个月 80%80%Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择一线维持治疗延长总