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1、第六章第六章 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药 ( Psychotherapeutic Drug )( Psychotherapeutic Drug )概述：精神疾病是以心理（精神）活动异常为主 要表现的一大类疾病。由于各种原因导致的 中枢神经系统功能和结构的改变以及与其它 系统相互关系的不平衡，都可表现出精神活 动的异常。在临床上，精神疾病主要分为精 神分裂症、抑郁症、焦虑症、狂躁等。精神病治疗药按临床用途可分为四类：n抗精神病药：主要作用是降低中枢神经系统多 巴胺的活性，用于精神分裂症，使病人恢复正 常理智。n抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑 制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可
2、治疗抑 郁症，改善患者的情绪。n抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨 。n抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。第一节 抗精神病药(Antipsychotics）精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的 功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺 受体超敏所致。n典型性抗精神病药物：具有阻断多巴胺受体作用 ，但必然损伤运动功能，都有不同程度的锥体外 系副反应，即一种类似Parkinson的病状。n非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮 层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产 生锥体外系副作用。n按化学结构分主要有：吩噻嗪类、噻吨类、二苯 并氮杂卓类、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯
3、甲 酰胺类等。吩噻嗪类噻吨类分类丁酰苯类 二苯丁基哌啶类 苯甲酰胺类一、吩噻嗪类（Phenothiazines）1、吩噻嗪类药物的发展及构效关系研究在研究吩噻嗪类衍生物抗组胺药物异丙嗪的过程中， 发现该 药物除具有抗组胺作用外，还具有镇静作用，并能延长 巴比妥的 睡眠时间。为使吩噻嗪的中枢神经抑制作用与抗组胺作 用分开， 对其进行结构改造，得到丙嗪。进一步在环上2位引入 氯原子， 得到氯丙嗪，临床证明是很强的抗精神病药物。 异丙嗪氯丙嗪吩噻嗪类药物的构效关系 1）吩噻嗪环上取代：吩噻嗪环上取代可增强抗精 神病活性，而取代基的位置 和种类对活性的影响甚大。 2位取代能增强活性、1,3,4 位取代
4、则活性降低。2位取代基的作用强度与其 吸电子性能成正比。其抗精 神病活性是 CF3ClCOCH3HOH。当2位为含硫取代基时，对 呕吐中枢作用更强而对锥体 外系副作用较小，临床主要 用于止吐。硫利达嗪三氟丙嗪乙酰丙嗪2）烷基侧链的改变：吩噻嗪母核与侧链上碱性氨 基之间相隔3个碳原子是吩 噻嗪类抗精神病药的基本结 构特征，任何碳链的延长或 缩短都将导致抗精神病作用 的减弱或消失。侧链末端的碱性基团常为叔 胺，其中含哌嗪侧链的作用 较强。长链脂肪酸酯前药长效 。奋乃静氯丙嗪3）吩噻嗪母核的改变：吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排 体来取代，如硫原子可用-O-、-CH2-、-CH=CH-
5、、- CH2CH2-等来取代。氯丙嗪2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物 与受体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之 间的相互作用有A、B、C三个部分。B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性最小 。B区无取代基常具 较好作用；引入取 代基则产生光学异 构体（左旋右旋 ），且使抗组胺和 抗瘙痒作用增大。 碳链要有一定的自 由旋转度，若引入 基团限制或使自由 旋转消失，活性降 低。 氯丙嗪指数0.1 氯丙嗪指数=0.2 C区所有化合物都沿NS轴折叠，使二个苯环平 面互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体 结合仅有很小的空间影响，而其电性
6、效应却明显 影响环系统的电子密度，通常吸电性基团对活性 有利。因而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强 ；而为-OCH3或-OH则活性下降。A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性 ，这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应 有关。氯丙嗪指数=0.8 氯丙嗪指数=3氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称 性，侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗 精神病作用的重要结构特征。3、吩噻嗪类药 物的代谢4、吩噻嗪类药物的合成5、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色 ，日光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发 生光化毒反应，可能机理是
7、：代表药物盐酸氯丙嗪（Chlopromazine Hydrochloride）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙 胺盐酸盐(2-Chloro-N,N-dimethyl-10H- phenothazine-10-propanamine Hydrochloride) 作用：主要用于治疗精神分裂症、狂躁症。稳定性：n 具有吩噻嗪结构，易氧化，在空气或日光中放置渐变为 棕红色。加入抗氧化剂可阻止其变色。n 水溶液遇氧化剂时氧化变色。 合成奋乃静 （Perphenazine）化学名： 4-3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基-1-哌嗪乙 醇。4-(3-(2-Chloro-phenot
8、hiazin-10-yl)propyl)-1-iperazineethanol 作用：抗精神病作用较氯丙嗪强610倍。 稳定性：具有吩噻嗪结构，易氧化。 长效前药：利于侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯， 改变药物的脂溶性，延长药物作用时间，特别适 合于拒绝服药、服药不合作以及需要长期治疗的 患者。如氟奋乃静癸酸酯和氟奋乃静庚酸酯。 二、硫杂蒽类（噻吨类， Thioxanthenes）将吩噻嗪类母核中环上N原子换为C原子，而 保留5位硫原子，通过双键与侧链相连得到噻吨 类（硫杂蒽类）。改变该药物侧链及母环上2位 取代基对抗精神病活性强度的影响与吩噻嗪类 具有相同的结果。氯丙嗪泰尔登n几何异构体：侧链与
9、母核2位上的取代基处于同侧 为Z型（顺式异构体）；侧链与母核2位上的取代 基处于异侧为E型（反式异构体）。n顺式异构体活性大于反式异构体。代表药物： 氯普噻吨 （Chlorprothixene）又名：泰尔登化学名：(Z)-N,N-二甲基-3-（2-氯-9H-亚噻吨基）-1-丙 胺 (Z)-3-（2-chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene）-N,N- dimethyl-1- propanamine 作用: 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑症状的精神分裂症、 更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。 稳定性：在紫外光或强碱性条件下分解，产生2-氯噻吨及 2-氯噻吨酮，并有明显氨味。合成：
10、H2SO4三、丁酰苯类及其衍生物（Butyrophenones）丁酰苯类药物的发展哌替啶丙酰苯类似物丁酰苯类似物药物名称 R 药物名称 R氟哌啶醇 氟哌利多 (Haloperidol) (Droperidol) 三氟哌多 替米哌隆 (Trifluperidol) (Timiperone)螺哌隆(Benperidol)丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链 部分仍有某些相似之处，丁酰苯类分子中在与羰基相连 的3个碳原子的末端再连一个叔胺，这是具有抗精神病 作用的基本结构。 所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。 酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗 精
11、神分裂作用减弱。 延长、缩短三个碳原子的侧链或引入支链，都会引起 活性下降。 叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶，哌 嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。代表药物：氟哌啶醇(Haloperidol)1化学名: 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌 啶基-1-丁酮 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1- piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone) 2作用:与吩噻嗪类相同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应 。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及 其它重症精神病。 3稳定性:n本品在室温、避光条件下稳
12、定。但受自然光照射，颜色 变深。在105干燥发生部分降解。n 本品为含氟有机化合物，遇强氧化剂如三氧化铬的饱和 硫酸溶液，微热，即产生氟化氢，能腐蚀玻璃表面，造 成硫酸溶液流动不滑畅而类似油垢，不能再均匀涂于管 壁，可作为本品的鉴别反应。4、合成RR五氟利多氟司必林匹莫齐特二苯丁基哌啶类丁酰苯类四、苯酰胺类（benzamides）苯酰胺类药物的发展在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐 活性，局麻作用变小，1960年首次用于胃肠道疾病及止吐 ，称为胃复安和灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮 抗作用，后又证明其是一抗精神病药物。甲氧普胺舒必利代表药物： 舒必利（Sulpiride）化学
13、名： N-甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)- 2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。 手性：左旋体活性强，临床用外消旋体 。 作用：选择性拮抗D2受体，具有抗精神 病作用和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反 应，副作用小。五、二苯并二氮杂卓类及其衍生物把吩噻嗪类药物中间环扩展为七元杂环，即 得到二苯并二氮杂卓类衍生物。氯氮平氯噻平代表药物：氯氮平（Clozapine ）化学名：8-氯-11-(4-甲基哌嗪)-5H-二苯并b,e1,4 -二氮杂卓 作用：是选择性多巴胺神经抑制剂，特异性作用于 中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，较少 产生锥体外系副作用。属非典型精神病药物。 副反应：粒细胞
14、减少症，长期用药有成瘾性。第二节 非经典抗精神病药物精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症状、认知 症状、情感症状。 传统的抗精神病药物是多巴胺D2受体拮抗剂，对阴 性症状几乎无作用，还常可能使认知症状加重。不 良反应也较突出，包括锥体外系副作用(EPS)、迟发 性运动障碍(TD)等。 非典型精神病药物如氯氮平等在拮抗D2多巴胺受体 的同时，拮抗5-HT2A、1/2等受体，因而具有较 好的抗精神病作用，对于精神病的阴性症状和阳性 症状均有效，较少的锥体外系反应和迟发性运动障 碍副作用。分离抗精神病作用与锥体外系不良反应氯氮平特异性拮抗多巴胺DA2受体非经典精神病药物奥氮平 (Olanzapine
15、 ，再普乐) 奎硫平 (Quetiapine ，思瑞康) 齐拉西酮 (ziprasidone) 利培酮(Risperidone， 维思通) 第三节 抗抑郁药（Antidepressants）概述n抑郁症：情感活动发生障碍的精神失常，表现 为情感活动呈现过分低落。据认为是由于脑内 关键性突触缺乏足够的去甲肾上腺素或5-羟色 胺等而引起的。n抗抑郁药物作用机理：增加突触间隙中单胺递 质的浓度以达到治疗目的。n抗抑郁药分类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂一、单胺氧化酶抑制剂1作用机理：抑制单胺类递质去甲肾上腺素、5-HT等 代谢失活而达到抗抑郁的目的。 2发展：肼类化合物异烟肼苯乙肼异卡波肼吗氯贝胺托洛沙酮MAO-A选择性抑制剂吗氯贝胺化学名：4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰 胺 作用：特异性单胺氧化酶A（MAO-A）的可 逆性抑制剂，用于治疗精神抑郁症。 副作用：无催眠和镇静副作用，停药后单胺 氧化酶的活性恢复快，不良反应轻。二、5-羟色胺重摄取抑制剂作用机制：抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高 其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。盐
