《化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析--李眉2011-05》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析--李眉2011-05（231页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、化学药物制剂处方及工艺研 究 申报资料技术要求及案例分 析李 眉 中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 一. 概 述(一) 创新性化学药物药学研究与 技术评价的基本思路药物研发过程中药物研发过程中认知与确认认知与确认Phase IIbPhase III耐受性耐受性 人体药动人体药动- -药效药效有效性与安全性有效性与安全性 剂量剂量/ /暴露暴露- -响应响应 剂量调整剂量调整明确适应症明确适应症 安全有效性安全有效性Phase IPhase IPhase IIaPre-ClinicalPre-Clinical有效性、毒性有效性、毒性 药动药动- -药效药效注册P
2、hase IV相对于竞争者的结果相对于竞争者的结果 、治疗指数、规范使、治疗指数、规范使 用用对药物82:21-32发现与认知发现与认知认知与确认认知与确认高风险 想法想法药物药物11 - 15 Years发现发现探索研究探索研究充分研究充分研究I期0 015155 51010II期III期长周期新药平均研发时间升至14年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投资 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-
3、 2I期临床试验II 期III 期注册总计31-211-155,000- 10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA 年报2003年系统复杂 v新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 11-15年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究特点比 较 仿制药 创新药化合物、剂型明确 目标的不确定性研究周期短
4、 研究周期长风险在于质量 风险在于安全、有效药学是“关键性研究 ”药学是“支持性研究”创新药与仿制药药学评价的 主要关注点 仿制创新评价目的上市质量控制阶段性质量控制评价策略终点评价过程评价评价思路较单一的药学评价多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成分阶段完成仿制药药学研究特点分析v仿制药研发总体假设-研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础v对于仿制药, 药学研究是关键性研究制备出相同结构的化合物保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当v临床研究的验证性地位例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限v仿制药的研发风险主要
5、来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否 v仿制药药学研究的特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成v仿制药药学评价的特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评 价创新药药学研究特点分析v创新药的研发思路-假定一个化合物针对某一适应症（或作 用靶点）是有效的，设计假设验证方案， 并通过试验验证、修正或推翻假设；在这 个过程中观察安全性问题；最终，评估出 所研制药物临床应用的风险/利益比。 v临床研究是创新药研发的“核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究 数据v
6、药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？v对于创新药, 药学研究是支持性研究创新药物研究特点之一:不确定性(一) 化合物的性质需进行大量的探索和研究工作实例1.提高血浆中稳定性实例2. 增加离解基团-水溶性 -口服吸收-有效性实例3. 增加助溶基团实例4. 延长半衰期目标特征(TPP) 化合物特征 临床前数据 时间“桥接” -体外数据 动物模型I期临床剂型提高生物利用度优化稳定性采用新的II期临床剂型不改变II期临床剂型 “桥接” -体外数据 -人体PK研究最终剂量-杂质的限度需要根据药理毒理或临床的 研究结
7、果并结合制备工艺放大的研究结果综合考 虑才能确定。 (四) 稳定性 面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度 和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深 入的研究,逐渐认识和了解;根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料, 确定药品的包装,制订产品的有效期;需考虑到不同上市国家和地区的气候条件,可 能需要进行多气候带的稳定性研究。 创新药物研究特点之二: 阶段性v根据药物开发进程，分阶段推进-进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和 质量可控性研究的要求是不同的也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制 研究和安全性方面数据的支持1.研究阶段(临床前研究、期临床 研究)v 这个阶段属于
8、药物研发的初期,也是淘汰率最高 的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在85%以上。 v 药学研究特点: - 原料药用量大(供动物试验)- 制剂的剂型未定且用量小- 研究以快为主v原料药制备工艺研究制备工艺应有依据,可对工艺中产生的杂质(反应副产物、 有机溶剂、重金属等)进行有效地控制;重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构 和构型、含量和杂质等) ;需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和期临床的 研究;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验 证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例v制剂处方与工艺研究此阶段一般可采用一些工艺简单, 影响因素
9、少的剂型;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适 应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工 艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分 或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不 同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂 型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研 究用样品应在符合GMP要求的车间生产。v质量控制 v 在此阶段的质量研究一般可采用“通用”的方法, 按 照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的
10、研究,以保 证化合物的质量的可控。重点关注影响样品安全性的项目：杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无 菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（ 剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分 布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验 证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善v稳定性 需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径 与降解产物,为原料药的包装与贮存条件的确定、 制剂剂 型与工艺的确定等提供参考。由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初 步的稳定性研究的方案和数据。 v2. 全面开发阶段(期临床研究、 期临床研究)v 这个阶段属于药
11、物的全面开发阶段, 通过对化合物的 毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了 充分的认识。v 在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处 方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的 目的。v 如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的 桥接试验。v原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究（包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产 品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可 接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工 艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险 ，固定完善制备工艺v制剂处方与工艺研究该阶
12、段, 基本确定了药物的剂型和规格, 故需要 对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选, 并 进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的 选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量 的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接 受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的 工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过 程的风险，固定完善制备工艺临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。v质量控制 因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究 工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的 方法学研究,以考察方法的可行性。重点针对工艺放大样品进行质
13、量研究，积累工艺放大 后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进 一步验证方法的可行性。根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试 验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修 订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。v稳定性 三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试 验和长期留样试验,制定合理的稳定性研究方案加速试验6个月，长期留样试验至少6个月，以保证临 床试验期间样品的质量符合要求在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品 的包装、贮藏条件和有效期v3.上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究,对药物的价值 有了充分的认识, 可根据相关的法规和技术要 求,根据前
14、期的研究结果准备申报资料,上报审 批。 重点关注:上市药品质量控制体系 的研究和建立v生产控制体系(GMP)生产工艺和生产设备原材料的来源和质量控制关键中间体的质量控制v质量标准检测项目选择的依据分析方法及其验证研究限度的设定v稳定性研究关注: 变更的支持性研究v原料药制备工艺的变更-质量对比研究（例如杂质的变化）等v制剂处方工艺的变更-质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生 物等效性研究等v 剂型的变更-生物等效性研究等v 质控方法的变更-对比研究、方法学的研究与验证等v盐基、粒度、晶型的变更-生物等效性研究等小 结:v 创新药物的药学研究要能够支持相应阶 段的安全性、有效性的评价，
15、保证上市药 品的质量可控-在临床研究阶段，保证受试者的安全是药 学评价的关注焦点-变更研究要能保证研究信息的合理“关联 ”-在申请上市阶段，药品质量控制体系是药 学评价的核心(二) 制剂的概念:药物应用于临床必须设计处方, 加工生产 成为适宜于治疗或预防应用的形式, 称之为药物制剂。v药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。研发中的地位药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究 质量研究稳定性研究药品质量控制理念的变化检验控制质量生产控制质量设计控制质量Quality by Design, QbD 药品质量
16、是通过检验 来控制的药品质量是通过生产过程 控制来实现的药品质量是通过良好的设 计而生产出来的(三)相关法规药品注册管理办法（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始 物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。 SFDA发布的指导原则:化学药物制剂研究基本技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原 则化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定 标准化学药品注射剂基本技术要求(试行)多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关 8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式 要求（DMF） 仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原
