《达比加群临床用药建议》由会员分享，可在线阅读，更多相关《达比加群临床用药建议（59页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结3抗凝血药作用机制外源性凝血途径aaaa纤维蛋白原纤维蛋白aa组织因子内源性凝血途径利伐沙班 Rivaroxaban磺达肝癸钠抗凝血酶肝素类抗凝血酶华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的目的。达比加群 Dabigatran华法林4达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂 达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）, 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或 血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用. 这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服 抗凝
2、血药物，具有里程碑意义5 5与给药剂量呈正比增高的Cmax 和AUC提示： 在较宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态 pVTE = 原发性静脉血栓栓塞05004003002001000100400300200 达比加群酯剂量 (mg)Cmax (ng/mL)050004000300020001000AUC (ng h/mL)CmaxAUC线性 (Cmax)线性 (AUC)y = 0.8471 x r2 = 0.
3、9984y = 5.8514 x r2 = 0.9963单剂给药之后010008006004002000Cmax,ss (ng/mL)10040030020050350250150 Dabigatran etexilate dose (mg)050004000300020001000AUCss (ng h/mL)y = 1.7507 x r2 = 0.9913y =8.1772 x r2 = 0.9963Cmax,ssAUCss线性 (Cmax,ss)线性 (AUCss)稳态达比加群：药代动力学可预测6Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595迅速
4、吸收(2小时内达到Cmax ) 食物可使 Cmax 延后2 小时 手术可使 Cmax 延后4小时 Cmax = 最高浓度空腹非空腹在12名健康男性中给予单剂150mg012001008060402022422201816141210864 时间 (小时)达比加群血浆浓度 (ng/mL)达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准达比加群：口服迅速吸收达比加群在患者体内迅速起效7活化部分凝血激酶时间（aPTT）的时间曲线与达比加群血浆药时曲线平行，提 示在迅速起效Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595120008
5、0040020002161921449648时间 (小时)达比加群血浆浓度 (ng/mL)100060016812072243.22.41.60.80aPTT 延长 (倍数)总体达比加群 aPTT延长达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准8Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303 aPPT = 活化部分凝血激酶时间; ECT = 蝰蛇毒凝血时间; INR = 国际标准化比率; PD = 药效学; PK = 药代动力学; TT = 凝血酶凝血时间0.93.63.02.41.8aPTT (rat
6、io)3.32.72.11.21.5单次给药 y = 0.93 + 0.06190 x1/2 r2 = 0.8466 多次给药 y = 0.86 + 0.06873 x1/2 r2 = 0.8514达比加群血浆浓度 (ng/mL)活化部分凝血激酶时间（aPPT） 随着达比加群的药物浓度增加而延长达比加群：药物浓度与药效密切相关9国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒 凝血时间(ECT) (比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:2923
7、03 达比加群血浆浓度INRECT比aPTT比TT 比几何均数 (n=6) 200 mg 达比加群酯200010015050达比加群血浆浓度 (ng/mL)02420161284时间 (小时)22181410624321INR和aPTT, ECT (比)20840TT (比)1612达比加群药效评估： 血浆浓度与凝血指标平行达比加群PK/PD特点总结 线性药代动力学（PK）特征，药效可预测 口服给药起效迅速，不依赖P450细胞色素酶 药物浓度和临床抗凝效果具有密切联系 药物间相互作用小，且无具有临床意义的药物食物相互作用均衡的疗效与安全性，无需进行抗凝监测 在原发性VTE预防方面，有效性和安全
8、性等同于依诺肝素 药物过量/严重出血有抗凝逆转策略10 PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率200 ng/ml谷浓度*高于正常 上限3倍谷浓度*高于正常 上限2倍*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括用药依从性密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象任何不良
9、事件尤其是出血事件合并用药情况，包括处方药和非处方药定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引 发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群建议剂量 年龄75岁110mg bid 中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度肾功能不全（CrCl 50 30 504天前2-3天前（ 48小时）RE-LY研究：围手术期 达比加群150 mg 或1
10、10 mg 与华华法林的出血事件无差异CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041% patientsD110 vs. warfarinD150 vs. warfarinD110 n=1487D150 n=1546Warfarin n=1558RR (95% CI)P
11、valueRR (95% CI)P value大出血3.85.14.60.83 (0.591.17)0.281.09 (0.801.49)0.58致命性出血0.20.10.11.57 (0.269.39)0.621.01 (0.147.15)0.99再次手术0.61.41.00.59 (0.261.33)0.201.39 (0.732.63)0.32输血3.33.54.00.81 (0.561.18)0.270.86 (0.601.23)0.42小出血8.19.07.81.03 (0.811.31)0.811.15 (0.911.45)0.24在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的
12、替代抗凝药物。在复律前至少3周和之后4周使用。根据患者的卒中/出血风险，选择150 mg或110 mg。RE-LY研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative risk Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316Events/number:5/6472/6724/664Dabigatran 110 mg BIDDabigatran 150 mg BID卒中/全身性栓塞 (%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.
13、300.60RR 0.49 (95% CI 0.092.69)RR 1.28 (95% CI 0.354.76)P=0.71P=0.40在合并急性冠脉综合征中的用药建议当房颤患者合并急性冠脉综合征或接受PCI术后，常需三联抗栓治疗。此 时需遵循以下原则：房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗三联抗栓治疗时，达比加群剂量应为110 mg bid置入BMS支架后4周或置入DES后3-6个月内，可使用双联抗血小板治疗加用达比加群；此后可停用一种抗血小板药物直至满1年1年后可停用抗血小板药物单用达比加群治疗，血
14、栓栓塞高危患者也可合用一种抗血小板药物三联抗栓治疗时。可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以减少消化道不适或出血出现急性缺血性卒中时的应用建议1. 服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗2. 如考虑溶栓，需综合评估获益/出血（风险加大 ）3. 如果dTT、ECT或aPTT不超过正常上限，可考 虑溶栓治疗-RE-LY研究中，未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者， 在此类患者中缺乏研究数据的支持。房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物术前术中术后1224小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）根据ACT值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分
15、高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至少2个月达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者 ，其中1823例接受达比加群治疗，2959例接受华法林治疗。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P 值达比加群酯更优达比加群酯 （n=1823）华法林 （n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%华法林更优RE-LY研究达比加群酯
16、概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结达比加群的疗效/安全特性: 疗效在全髋关节或全膝关节置换术患者VTE一级预防方面与依诺肝 素同样有效1 安全性在髋/膝关节置换术患者中具有与依诺肝素相似的安全性1 未观察到肝脏毒性2抗凝效果可预测无需常规抗凝监测3无具有临床意义的药物食物相互作用4与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低3341. Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785; 2. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009:157: 80510.e2; 3. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595; 4. Pradaxa Product MonographVTE = 静脉血栓栓塞药物过量/严重出血治疗
