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1、 天然药物化学 (Natural Medicinal Chemistry)08制药工程 2010-2011学年下学期课程简介1.计划学时: 48学时(3学分)2.使用教材:卫生部规划教材人民卫生出版社 吴立军主编3.主讲教师: 李海舟4.考试方式: 考察课 (平时30%; 考试70%)5.主要参考书目天然药物化学学习指导 吴继洲主编 人民卫生出版社 （2005年）天然药物化学习题集(辅导教材) 吴立军主编 科学技术文献出版社 （2006年） 天然药物化学实验指导 裴月湖主编 人民卫生出版社 （2005年）中药能治疗疾病？n观点一：中药没有任何科学依据，是靠所谓“经 验”、“秘方”一脉相承，有没
2、有效果和副作用 都没有明确，全靠所谓“经验”。从维神论说， 中药其实是一种“巫术”，是古人对自然的一种 崇拜。 n观点二：中医理论博大精深，而现代科学尚不能 完全解释其深奥的哲理。由于各种药物不同的性 （寒热温凉）、不同的味（酸苦甘辛咸）、不同 的升降浮沉的趋势、不同的归经，对于患病的机 体起到调节平衡的作用。 你信不？“中国医药学是一个伟大的宝 库，应当努力发掘，加以提高”。 同时“人类总得不断总结经验，有 所发现，有所发明，有所创造，有 所前进”。 毛泽东第一章 总 论第一节 绪论 天然药物化学的研究内容 天然药物的来源 天然药物化学的几个概念 天然药物化学的研究历史与现状 天然药物化学的
3、研究目的第一节 绪论一 天然药物化学的研究内容： 是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。各类天然药物化学成分(主要是生理活性成分或药效成分)的结构特点、理化性质、提取分离和结构鉴定方法、生理活性以及生物合成途径等。二 天然药物的来源天然药物主要来源于传统民族医药的经验u 世界传统医药体系中医药、阿拉伯医药、古希腊医药、印度医药u天然药物是现代药物的重要组成部分金鸡纳奎宁水杨酸水杨酸甲酯（阿司匹林）红豆杉紫杉醇中国的天然药物n中华民族五千年的繁衍生息和中医药发展过程 中，积累了丰富的临床经验和内涵深厚的中医 药学理论。n中草药 Chinese herbal medicine
4、本草纲目1892种 / 本草纲目拾遗1021种现代中药大辞典和中华本草共约15000余种中华人民共和国药典2005版收载 534种n民族药 Ethnic medicine 现代药物三分之二源自天然有机产物合成 39%天然衍生物27%天然产物6%由天然产物合成 11%模拟天然产物 合成12%以天然产物 为先导化合物合成5%1981-2002年美国FDA批准的小分子化学新药来源Newman, D. J. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022-1037.天然药物的来源不断扩大1、植物2、动物3、矿物4、微生物5、海洋生物6、生物技术产物三、几个术语和概念1. 天然药
5、物化学相关术语：n天然药物化学 Natural Medicine Chemistryn中药化学 TCM Chemistryn植物化学 Phytochemistryn天然产物化学 Natural Products Chemistryn天然有机化学 Natural Organic Chemistry 2天然药物化学的研究对象 n研究对象：化学成分 chemical constituents特别是生理活性成分或有效成分天然药物治疗疾病的物质基础n天然药物的特点：成分的复杂性一种药物含有结构、性质不同的多种成分例如：麻黄L-麻黄素等甘草甘草酸等n生理活性成分 active compound / con
6、stituent n非生理活性成分 inactive compoundn有效成分具有生理活性的单体物质，能用一定分子式表示，有一定的物理常数。 n无效成分n有效部位 active fraction一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分n有毒成分 toxic compound有效成分：颠茄、曼陀罗莨菪碱（阿托品）穿心莲穿心莲内酯。有效部位：银杏叶提取物银杏黄酮6种地奥心血康8种甾体皂苷一种天然药物往往含有多种有效成分，具多种 的生理活性。 鸦片： 吗 啡 具有显著的镇痛作用 罂粟碱具有强的解痉挛作用 可待因具有显著的止咳作用n生理活性成分并不一定真正代表有效成分n有效成分与无效成分的划分是相对
7、的、发展的原来视为无效成分，可能成为有效成分鹧鸪菜氨基酸；天花粉蛋白；猪苓 多糖过去视为有效成分，被修正、完善麝香中抗炎成分 麝香酮多肽丹参中扩冠成分 丹参醌丹参酚酸加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活 性成分中药炮制 正确理解成分的划分四、天然药物化学发展历史沿革和现状 来源于传统医药学，跟随有机化学和现代医药学的建立和发展。大体分为以下3个阶段：1. 原始和萌芽阶段（18世纪末） 2. 学科真正形成阶段（19世纪） 3. 学科迅速发展时期（20世纪） 1.原始和萌芽阶段（18世纪末）n天然药物识别、使用经验巫术、迷信色彩n文明的进步对疾病、天然药物的认识趋于客观神农尝百草的神话传说157
8、5年，明，李挺，医学入门，没食子酸1711年，清，洪遵，集验方，樟脑1769-1786年，舍勒等，酒石酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸2.学科真正形成阶段（19世纪）n特点一：以化学成分的发现和分离为主1806， 阿片吗啡（morphine） 1820， 金鸡纳树皮奎宁 (quinine)1828, 烟草烟碱（nicotine）1885， 麻黄麻黄碱（ephedrine）n特点二：结构鉴定以化学方法为主氧化、还原等降解反应推导结构碎片合成、全合成证明结构3学科迅速发展时期（20世纪） n特点一：色谱方法用于天然化合物的分离和纯化1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂193
9、1-1940，德，Kuhn 和 Lederer，完善了液液色谱理论1952，诺贝尔化学奖，James 和 Martin，气液色谱理论20世纪60年代，高效液相色谱80年代，超临界流体色谱法90年代，毛细管区带电泳法天然化合物的分离向高效、快速、微量发展n特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 UV、IR、MS、 NMR、ORD、CD、X-射线单晶 衍射等1915，诺贝尔物理学奖，Bragg，采用X射线技术队晶体结构分析1922，诺贝尔物理学奖， Aston，质谱技术1952，诺贝尔物理学奖， Bloch和Purcell，核磁共振的精细测量方法1991，诺贝尔化学奖，Erust，高分辨核磁共振
10、方法少量或微量化合物就可完成鉴定3学科迅速发展时期（20世纪） n特点三:生物活性测试普遍开展单纯的化合物分离活性跟踪分离小规模测试高通量筛选 HTShigh throungput screening动物、器官细胞、酶、基因水平的筛选模型化合物活性/或毒性的大量发现3学科迅速发展时期（20世纪） 21世纪的天然药物化学研究（1）n用现代科学技术方法对传统药物进行再评价，使 经验实验化、定性和定量化，质量标准制定的化 学和生物活性“指纹”化。n生药基源动物、植物、矿物和近源物种化学成分 的研究，并探讨其生物活性（包括有效性和毒性 ）的差异，开发新的药用资源，走可持续性利用 之路。n以经验和生物活
11、性为线索，寻找创新药物研究的 候选化合物。21世纪的天然药物化学研究（2）n以有生物活性的化合物为工具，指导天然化合物 提取、分离和纯化的合理工艺设计。n根据天然化合物的亲缘性和生物合成途径及模拟 生物酶催化机制，进行仿生合成设计。n研究天然化合物在动物、人体等的吸收、分布、 代谢、排泄和有效性、毒性，进行合理的药物设 计。对有用药物代谢酶进行体外异源表达，发展 先导化合物结构的体外生物酶优化工艺。天然产物结构与活性紫杉醇 Taxol天然抗癌剂，广泛地用于治疗 子宫癌、乳腺癌和肺癌; 紫杉树中仅含0.1%;该树木生长十分缓慢。紫杉（红豆杉 ）天然产物结构与活性十几种立体异构 体中活性最高者植物
12、黄花蒿中的抗疟有效成分青蒿素青蒿素Acta. chim. sinical, 40, 557(1982) Acta. pharm. sinical, 19, 81(1984)我国独立创制的新药青蒿素蒿甲醚衍生化天然产物结构与活性天然产物结构与活性喜树碱Camptothecin喜树中分离出的抗癌物 主产中国喜树具有抗癌、散结、破血化瘀等功 效，用于多种肿瘤胃癌、肠 癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等 的治疗、康复。天然产物结构与活性actinomycete 放射菌红霉素 ErythromycinAzithromycin阿奇霉素天然产物结构与活性辛伐他汀Synthesis, 1014(1995)真菌提取物
13、,降血脂，降胆固醇，预防和 治疗冠心病、动脉粥样硬化 28亿$/年售最畅销药物之一Simvastatin真菌天然产物结构与活性Science, 143, 474 (1964); 144, 1100 (1964)Tetradotoxin河豚毒素河豚毒素在医疗上用于治疗癌症、镇痛、止喘、 镇痉、止痒，对痢疾杆菌、伤寒杆菌、葡萄球菌 、链球菌、霍乱弧菌均有抑制作用，可以防治流 感。国际上，结晶纯河豚毒素高达17万美元/克 。天然产物结构与活性JACS, 114, 3475 (1992) ; TL, 34, 3251 (1993); TL, 34, 4477 (1993).Epibatidine呃瓜多
14、尔三色蛙毒液成份 镇痛作用是吗啡 的200-500倍天然产物结构与活性含71个手性中心海葵毒素 Palytoxin具有抗癌、溶血 等多种生物活性 五、天然药物化学的研究目的 在中药现代化中的作用 1. 阐明中药的药效物质基础中药现代化系统工程的前提2. 建立和完善中药的质量评价标准有效性、安全性、可控性3. 改进中药制剂剂型二次开发4. 创新药物研发原创性研发5. 扩大药用资源可持续利用中药现代化质量评价标准现代剂型设计提取分离纯化现代医学诊断与使用药物作用机理、分子药理学药效物质基础研究有效性指纹图谱模式可控性GCP、疗效评价体系体内直接作用物质、药动学控制药材种植规范化定量限量药材GAP、
15、生物技术安全性评价(GLP)有毒成分安全性1.阐明中药的药效物质基础单味药的有效成分研究 麻黄 功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿物质基础：麻黄碱肾上腺素样作用收缩血管、兴奋中枢发汗去甲麻黄碱松弛支气管平滑肌平喘伪麻黄碱升压、利尿消肿 复方有效成分 各单味药有效成分的简单加和 协同、拮抗作用 物理、化学作用l改变溶出度 柴胡人参 人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出l发生化学反应四逆汤：附子、干姜、甘草等乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀减毒2. 建立和完善中药的质量标准控制n中药材、制剂中有效部位的含量临床疗效n有毒成分的灵敏检测用药安全n有效成分的质控指标批次稳定n目标以有效成分、大类成分、有毒成分为指标，多种分析手段的中药指纹图谱技术整体性体现中药和西药（化学药物）的区别3. 改进中药制剂剂型二次开发n中药传统制剂：膏丹丸散现代剂型n剂型选择有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等水溶性好注射液 双黄连/参脉口服液 生脉颗粒剂 板蓝根难溶于水片、胶囊、滴丸等n工艺优化有效成分的提取纯化 如：长春花碱n制剂稳定性有效成分的理化性质合适pH、适当包装4创新药物研发原创性研发n创新药物研发的必要性入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报
