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1、指导临床 证据为王从斑块和事件的角度，看他汀的循证医学证据九江市第一人们医院 罗云1、面临庞杂的学术信息：如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？2、2007ACC最新进展剖析主要内容他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 12年坚持探索的循证历程 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围 更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降 低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPS LIPID2001MIRACL 2002HPS PROSPER ALL
2、HAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z2005TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实 了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀受到众多指南一致推荐 NCEP ATPIII（2001, 2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines ADAStandar
3、ds of Medical Care in Diabetes2006 AHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Tran
4、sient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南（2006）面临庞杂的学术信息： 如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？不断深入的他汀疗效指标我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告： 他汀使LDL-C降低了多少 他汀使斑块阻断/逆转了多少 他汀使心血管事件降低了多少替代终点临床终点如何客观评价各种指标？1. 他汀对LDL-C的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用降低LDL-C：他汀获益的基础Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Eng
5、l J Med. 2005;352:1425-1435 他汀降LDL-C幅度比较（中国说明书批准的剂量）164项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%3743%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%58%辛伐他汀23%27%32%37%42%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益LDL-C降低幅度相同临床获益相同
6、降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析事件减少（）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他 汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管 事件风险显著降低14%。阿托伐他汀 (n=61,324)辛伐他汀 (n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会次要终点分析： 阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件 In a secondary
7、 analysis：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心 血管事件风险显著降低26% 早在研究的前3个月内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析： 阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件AS PCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40
8、mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146 219 292 365 438 511584 657 7300.860.880.900.920.940.960.981.00A to ZMIRACLPROVE IT治疗辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰剂 + 辛伐 20 mg阿托伐 80 mg vs 安慰剂阿托伐 80 mgvs 普伐 40 mg随机患者数449730864162LDL-C 降低mmol/L (mg/dL) 早期* 晚期1.61 (62) 0.41 (15)1.
9、63 (63)0.85 (33) 0.73 (28)CRP降低 (%)173438事件降低 (%)早期*0*16*18晚期11 (无显著差异)16Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367*随机分组后120天 随机分组后90天 试验结束A to Z和PROVE IT中随访时间均为24个月 mmol/L = mg/dL x .0259随机对照研究也证实：降低相同LDL-C，阿托伐他 汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断 斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展20斑块体积变化, mm31
10、51050-5-15-20普伐他汀组 (n=249)阿托伐他汀组 (n=253)-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展。60%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限LDL-C变化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080以上研究给我们的启示：临床实践中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显
11、著差异。不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益除LDL-C外，可能尚有其它机制影响他汀的临床获益如何客观评价各种指标？1. 他汀对LDL-C的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不稳定型心绞痛心肌梗死猝死稳定型 (劳力性) 心绞痛不稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄斑块：心脑血管疾病的重要发病机制评价
12、动脉粥样硬化斑块的常用方法 IVUS：直接测定冠脉斑块体积 颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT） 血管镜 MRI 病理学：直接评价斑块的质和量 近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy） 相干光断层扫描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33PREVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展， 而普伐他汀组进展进展逆转2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1
13、071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显 著进展P=0.001与基线相比无显 著差异P=0.98-0.4%ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)阿托伐他汀 40/80mg/d辛伐他汀 20/40mg/d与基线相比显著逆 转P=0.0017 与基线相比显著进展 P=0.0005 P=0.0001多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀 能稳定逆转斑块研究研究人
14、群干预措施检测 手段斑块改变P值阿托伐 他汀对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀 40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高胆 固醇血症80mg/d辛伐他汀 40mg/dIMT-0.031 mm vs.0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇血 症80mg/d普伐他汀 40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物 1.Shinya Okazaki,
15、 et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要如何客观评价各种指标？1. 他汀对LDL-C的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用从积累的循证证据到FDA批准的5个新适应征 ASCOT-LLACARDSCARDST
16、NTTNTMIRACL PROVE ITSPARCLSPARCLIDEALIDEALALLIANCEALLIANCEGREACEGREACE中危 高危 极高危美国FDA批准了立普妥针对心脏病患者的5种新适应征:n非致死性心肌梗死；n致死性或非致死性脑卒中； n某些类型心脏手术； n因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）n心绞痛；美国立普妥产品说明书各种人群的临床终点研究，一致证实： 阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件16周安慰剂80mgMIRACLACS (n=3.086)ACS研究二级预防研究一级预防研究4.8年辛伐他汀 2040mg80mgIDEAL冠心病 (n=8,888)2年4.9年3年3.9年 （提前2年结束）3.3年 （提前2年结束）普伐他汀 40mg立普妥 10mg常规治疗安慰剂安
