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1、1病毒性肝炎的规范化治疗孟庆华 教授 北京佑安医院病毒性肝炎类型甲型肝炎病毒（HAV） RNA乙型肝炎病毒（HBV） DNA丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（HDV） RNA戊型肝炎病毒（HEV） RNA直径2728nm，无包膜，球形，32个壳粒组成的20面体HBV形态结构大球形颗粒（ Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒乙肝病毒感染的全球分布NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009中国HBsAg阳性率从9.8%降到7.2%中国的乙肝病人数 9300 万HBsAg(+)携带者 20003000 万患者处于免疫清除期WH
2、O. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.HCV 感染：全球性流行10慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世101992IFN 被批准 CHB 治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC.
3、Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130
4、:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.1011慢乙肝防治指南不断更新112001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中国指南8中国指南151. APASL working party. J
5、Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂
6、志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS 45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植
7、的 需求，延长生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1- 16 3.Lok AS 52:886-893ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善 抗HBV治疗停药指征指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者APASL 20081连续2次（间隔6个月以上） 检测，均为HBeAg血清转换 ，且HBV DNA低于检测水平尚不明确。但连续3次（间隔6 个月以上）HBV DNA均低于检 测水平者，可以考虑停药EASL 20092达到HBeAg血清转换后，延 长治疗
8、6-12个月长期治疗AASLD 20093达到HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6 个月以上达到HBsAg清除中国20104发生HBeAg血清转换，经监 测2次（每次至少间隔6个月） 仍保持不变者可以停药 当监测3次（每次至少间隔6个 月）HBV DNA检测不到(PCR法 )或低于检测下限和ALT正常者 可以停药 1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283. 2.European Association for the study of the l
9、iver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. 3. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36. 4.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查21。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3.2. 2009年7月6日中国肝炎基金
10、会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告42核苷（酸）类药物的耐药率421。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42. 3。Lok AS 352(26):2673-81. 5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for
11、 HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743 -51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADV HB
12、eAg(+)1 01.6%3.1%HBeAg(- )4,503.0%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2，30004343Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A. Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定恩替卡韦替比夫定恩曲他滨V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204V N236TM250V阿德福韦酯YMDD核苷(酸)类似物交叉耐药谱44核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者
13、为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似， 但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为 7.5% 和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和 骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1) ：1-16 2。Lok AS Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, e
14、t al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008ETVr 病毒rtM204V/I + rtL180METVrtT184或rtS202或 rtM250rtM204V/I + rtL180METVrtT184或rtS202或 rtM2
15、50中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯 HBV DNA转阴率高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV; B 组30例ADV联合LAM治 疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/ 天，治疗144周ETV 1.0mg(n=24)ADV 10mg(n=44)LAM+ADV 10mg(n=36)预先 治疗 病毒学、生化学随机1:1:1研究终点2 年6个月病毒学、生化学12个月病毒学、生化学6 月12 月HJ Kim e
16、t al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下降 次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药，副作用目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯（ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效 方法：韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究 LAM+ADV vs ETV 1.0mg(n=104)LAM耐药患者联合ADV治疗HBV DNA转阴率最高治疗6个月时，LAM+ADV 治疗组HBV-DNA转阴*率显 著高于换用恩替卡韦组和换 用阿德福韦酯组。 Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepa
