ANCA相关小血管炎

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1、ANCA相关小血管炎概念 系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组 以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾 病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位 及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多 个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可 局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位 为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。 本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多 数属疑难杂症。Chapel Hill血管炎系统命名大血管炎巨细胞性(颞)动脉炎 多发性大动脉炎 中血管炎结节性多动脉炎川崎病 小血管炎 微型多血管炎 韦格纳肉芽肿 变应性肉芽肿性血管炎 过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白

2、细胞破碎性血管炎Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Arthritis Rheum 1994; 37:187-192原发性血管炎原发性血管炎: : 主要受累的血管主要受累的血管WLG 03/02主动脉大-中型动脉小动脉微小动脉毛细血管小静脉静脉皮肤白细胞破 碎性血管炎 过敏性紫癜和冷球蛋白血症 显微镜下多血管炎 韦格纳肉芽肿 变应性肉芽肿性血管炎ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体 antineutrophil cytoplasmic antibodiesANCA的发现 1982 Davies 寡免疫复合物型节段坏 死性新月体肾小球肾炎()病人 中首次发现

3、ANCA 。 1985 Vander Woude 研究表明ANCA 对Wegener肉芽肿高度敏感，是疾病 活动的指标。What is ANCA? 是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为 靶抗原的自身抗体，主要为IgG型。 ANCA如同抗核抗体谱一样，是一类自 身抗体的总称，其作用的抗原成分是中 性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。ANCA的测定q间接免疫荧光法 (IIF) 最常用胞浆型 c-ANCA 核周型 p-ANCA 不典型 a-ANCA q酶联免疫吸附法 (ELISA)细胞质呈弥漫性颗 粒样染色（不均匀 ）环绕细胞核周围的细胞 质亮染特异性靶抗原 c-ANCA 丝氨酸蛋白酶3 （PR3） p-ANC

4、A 髓过氧化物酶（MPO）弹性蛋白酶（HEL)组织蛋白酶G（CG）溶菌酶（LY）乳铁蛋白（LF）通透性杀菌蛋白（BPI）PR3 PR3是中性丝氨酸蛋白酶家族中的一 员,是由228个氨基酸组成的分子量为 27KD的蛋白酶。 PR3可降解、消化血管壁成分如弹力 蛋白及其它细胞外基质。 MPO MPO是中性粒细胞内含量最为丰富的 蛋白质,其分子量为133至155KD,由两条重链和两条轻链组成。 MPO在中性粒细胞的氧爆炸或产生超 氧阴离子过程中起重要的催化作用。 ANCA的致病作用中性粒细胞被攻击TNF,IL-1等靶抗原转移到细胞膜表面附着于血管内皮细胞表面ANCA与之结合中性粒细胞脱颗粒 、出现反

5、应性氧分 子、释放蛋白溶解 酶局部血管损伤，小血管炎症ANCA的临床意义ANCA相关小血管炎 显微镜下多血管炎（MPA）变应性肉芽肿血管炎（CSS）坏死性新月体肾炎（NCGN） （MPA肾脏局限型） Wegener肉芽肿（WG）ANCA不仅与原发性小血管炎相关,也可 见于许多其它炎症性疾病,例如炎症性肠病,包 括溃疡性结肠炎和克隆氏病;自身免疫性肝胆 疾病,如原发性硬化性胆管炎;类风湿性关节炎; 和某些肺部非感染性炎症性疾病,如囊性纤维 化、肺间质纤维化等。但上述ANCA相关的疾 病并不识别PR3和MPO,其特异性ANCA靶抗原为其它胞浆成分。与ANCA抗体谱相关的疾病疾病IIF荧光模型特异性

6、靶抗原WGcANCA,pANCA(少见）PR3(85%)MPO(10%)MPAcANCA,pANCAPR3(45%)MPO(45%)NCGNpANCA,cANCA (少见 ）PR3(25%)MPO(65%)CSSpANCA,cANCA (少见 ）PR3(10%)MPO(60%)SLEpANCALF,HEL, MPO(少见）RApANCA,aANCALF, MPO(少见）UCpANCA,aANCALF,其他PBCpANCA,aANCALF, HEL,其他感染pANCA,aANCAPR3, MPO,BPI,其他c-ANCA在诊断活动性WG时的敏感性 为81%90%,特异性为97%,多数WG患 者的

7、ANCA特异性靶抗原为PR3;多数MPA患者为p-ANCA，靶抗原为 MPO，抗MPO抗体与p-ANCA同时阳性 诊断MPA的特异性可高达99%。ANCA阳性的临床意义单纯间接免疫荧光下单纯间接免疫荧光下 ANCAANCA阳性，阳性，其诊断价值极为有限，故对怀疑原发性其诊断价值极为有限，故对怀疑原发性 小血管炎的患者，应进一步检测小血管炎的患者，应进一步检测ANCAANCA 所所作用的特异性抗原成分，尤其是作用的特异性抗原成分，尤其是 PR3PR3 和和MPOMPO。ANCA - main patterns, antigens and disease associationsassociate

8、d antigensmain antigen:proteinase 3 other antigens:BPI, azurocidin, others ?main antigen:myeloperoxidase other antigens:elastase, lactoferrin, cathepsin G, others ?disease associationWegeners granulomatosis: sensitivity: 73 %specificity: 99 %infections, othersmycroscopic polyangiitis: sensitivity: 6

9、7 %specificity: 99 %inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, SLE, othersWLG 04/07韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿脑内肉芽肿巩膜外层炎声门下狭窄鼻窦炎,眶后肿块耳炎, 唾液腺肿大支气管狭窄肺浸润性结节 肾小球肾炎肌痛,肌炎关节痛白细胞破碎性血管炎多发性神经病变发病率8/百万CHC -1992 定义呼吸道的肉芽肿性炎症和坏死性血管炎.累及中,小血管(毛细血管,小静脉,微小动脉和动脉). 坏死性肾小球肾炎常见.韦格纳肉芽肿 ENT+肺+肾 活检(坏死性血管炎或坏死性肉芽肿) c-ANCA韦格纳肉芽肿病 鼻鞍畸

10、形侵蚀鼻中隔声门下狭窄Benoudiba et al. 2003; Neuroradiology韦格纳肉芽肿副鼻窦CT 鼻粘膜增厚，呈结 节样表现 穿凿样骨损害 隔膜 副鼻窦腔内 筛窦迷宫 骨矿质在周围软组 织沉积 破坏骨正中线韦格纳肉芽肿多空洞结节图2. 韦格纳肉芽肿病多空洞结节图3. 韦格纳肉芽肿肺泡出血Churg-Strauss 综合症心肌炎,心 内膜炎哮喘皮肤结节坏死性皮肤病变过敏性鼻炎, 鼻 窦炎, 鼻息肉肺部浸润 嗜酸性粒细胞 性胃肠炎间质性肾炎肌痛关节痛多发性神 经病变发病率 3 / 百万/年(UK)CHC - 1992 定义*呼吸道的嗜酸性粒细胞浸润 以及肉芽肿性炎症,和坏死性

11、血管炎.累及中,小血管.伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多症. 变应性肉芽肿性血管炎(Churg Strauss) 三阶段： 鼻炎、鼻息肉、哮喘或过敏史嗜酸粒细胞升高，单纯性肺嗜酸细胞浸润症(Loffler Syn.)，慢性嗜酸性肺炎或胃肠炎(可反复发作多年)系统性血管炎 ANCA，IgE, 病理 显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎 本病尚无统一诊断标准，以下情况有助于MPA 的诊断。 1、 中老年，以男性多见； 2、 具有上述起病的前驱症状； 3、 肾脏损害表现：蛋白尿、血尿或（及）急 进性进行性肾功能不全等； 4、 伴有肺部或肺肾综合征的临床表现； 5、 伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等全身 各器官

12、受累表现； 6、 P-ANCA阳性； 7、 肾、肺活检有助于诊断。坏死性小血管炎(即:毛细血管，小静脉，微小动脉和动脉)。无或很少有 原位的免疫沉积.部分患者可见有中、小动脉受累的坏死性动脉炎。坏死性肾小球肾炎很 常见。也常有肺毛细血管炎.显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎 pANCA, MPO-ANCA*Arthritis & Rheum, 1994, 37:187-192无免疫沉积的坏死性肾小球肾炎血管炎的治疗原则 血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以 防止出现不可逆的损伤；判断血管炎病 情是否活动目前常用的标准为伯明翰系 统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis act

13、ivity score, BVAS)。血管炎的治疗原则 激素治疗； 激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基 础治疗； 其他：IVIg、血浆置换； 生物制剂：新近临床研究发现TNF-受体阻 滞剂(etanercept，商品名enbrel)与强的松 和环磷酰胺联合治疗能增加疗效，减少后者 的副作用，但最终疗效还需要更多的临床资 料。 干细胞移植 支持治疗与抗感染；系统性血管炎的的治疗主要受累血管Chapel-Hill定义 欧洲血管炎研究组治疗方案大血管 巨细胞动脉炎大动脉炎 中型血管 多动脉炎 GC +CTX (每日低剂量)川崎病 静脉免疫球蛋白+阿司匹林中小血管 韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合症显微镜下多血管炎小血管 过敏性紫癜皮肤白细胞破碎性血管炎特发性混合性冷球蛋白血症 a- 干扰素单用激素治疗GC 和 CTX （每日低剂量)单用激素治疗难治性血管炎主要受累血管Chapel-Hill定义 特殊治疗方案大血管 巨细胞动脉炎大动脉炎 中型血管 多动脉炎 中小血管 韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合症显微镜下多血管炎小血管 过敏性紫癜(RPGN 新月体 50%)特发性混合性冷球蛋白血症 血浆交换infliximab /etanerceptGC 和 CTX (冲击)GC + CTX (每日)