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1、热疗在肿瘤综合治疗中的应用恶性肿瘤的发病情况l癌症的发病率近年来逐年增加l近10年来全世界每年新患癌症病人有1030万人，每 年死于癌症者约600700万人。l我国每年新患癌症者约160万人，死于癌症者约130 万人。肿瘤治疗主要手段恶性肿瘤主要治疗手 段（传统）手术放疗化疗靶向治疗生物治疗辅助治疗 手段热疗中医药治疗谁主沉浮？一个都不能少？热疗简史l“肿瘤热疗”并非现代人所发明, 溯根求源, 我国古代 就有用“热”来治疗疾病的传统。公元前400 年西方医 学之父Hippocr ates 对肿瘤热疗就有过记述。不过, 这种原始的对疾病的治疗技术直到近代才引起医学 界的重视。19世纪末，德国医生
2、Busch 和Bruns先 后报道了感染丹毒高烧后肿瘤消退的案例。l1918年Coley和他的女儿先后报道了使用Coley毒素 诱发的人工高热具有治疗恶性肿瘤的作用。l20世纪末，随着物理学、工程技术学和生物学等多 学科的介入和联合攻关，推动了高温设备的不断更 新换代。世界各国学者对分子热生物学、细胞热生 物学、血管热生物学、热剂量测定法、加热技术、 测温技术和临床应用等进行了大量的基础实验和临 床研究, 使高温治癌进入一个现代飞速发展时期， 成为肿瘤治疗充满希望的重要手段之一。热疗的概念l热疗（Hyperthermia）一词源于希腊语，原意是指“高热”或“ 过热”。热疗是物理治疗的一类，以各
3、种热源为介体，将热传 递到机体，以达到治疗目的的疗法。既可利用介质通过传导 、对流、辐射等传递方式将热源的热量传给机体，又可利用 电磁原理，使机体吸收电磁场的能量，使之变成热能。一些 光疗（如红外线治疗）的生理作用也是热作用。l肿瘤热疗是泛指用加热来治疗肿瘤的一类治疗方法。基本原 理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上 升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤 细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又 不损伤正常组织的治疗目的。热疗的热度概念l气化热疗（200）l固化热疗（50-100 ）l常规高温热疗（42-45 ）l亚高温热疗（39.5-41.5 ）热
4、疗一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望一、热疗的生物学机制l肿瘤内的血管、血流与正常组织显著不同。l血管丰富, 但扭曲扩张、杂乱,血流阻力大, 容易形成血栓、闭塞。l肿瘤的毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜构成, 较脆弱, 在高热、压力增高时容易破裂。l血管内皮间隙大, 部分由肿瘤细胞衬覆, 细胞增生突向管腔引起阻塞。l由于以上特点, 肿瘤组织的血流量只有邻近正常组织血流量的1 %15 % ，肿瘤越大, 血流量越低。l在高热作用下, 肿瘤周围的正常组织血管扩张, 血流加快, 有良好的血液循 环, 散热快, 温度升高慢
5、; 肿瘤内血流缓慢, 阻力大, 散热困难, 热量容易积 聚, 温度升高快, 成为一个巨大的储热库, 两者温差可达510, 肿瘤 中心温度一般比肿瘤周边高11. 5以上。l肿瘤细胞对热耐受性低, 一般癌细胞在42、2 h 以上可以杀灭, 而正常 细胞可以长时间耐受4243高热一、热疗的生物学机制a.改变细胞膜的通透性，直接导致细胞骨架损伤 b.抑制DNA和RNA聚合，损伤与DNA 结合的染色体蛋白及 抑制蛋白质合成 c.加重低氧和酸性环境，激活溶酶体活性。a.热疗时肿瘤组织的血流下降，供氧不足 b.热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子及其产物的表达 c.热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗致肿
6、瘤细胞死亡 的另一重要原因1.热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用2.热疗对肿瘤细胞的间接杀伤作用热疗与化疗联合应用生物学机制加温改变化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量 增多；使细胞膜通透性增高,从而使肿瘤细胞对化疗药 物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的 细胞毒性增强加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用,使 某些蛋白质变性,加温可能会逆转某些化疗药物的多药 耐药加温使肿瘤细胞细胞周期改变，从而和有些细胞周期 特异性或非特异性药物起协同增强作用加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表 达及增强，如Bax、p53等，诱导白介素（ interleukin, IL）、肿瘤坏死因
7、子（tumour necrosis factor, TNF）及其他细胞因子的作用1234l高温化疗的次数与间隔时间 决定加温次数和间隔 时间的重要因素是热耐受现象。在短时间内增加加 温次数不会获得更好的疗效。目前主张肿瘤加温治 疗每周1次2 次。l高温与药物的时序性 选择高温与抗癌剂并用的最好 时机与药代动力学和药物对温度的敏感性密切相关, 最佳时机也就是高温合并药物能发挥最大效应的时 间, 也就是微循环充分灌注和药物血浓度最高时的两 者结合。l药物与加热关系分类 细胞毒性随温度升高呈线性 增长关系，DDP,MMC 药物在热作用下细胞毒性 无线性增加, 但显示出阈温度效应，ADM,BLM温 度
8、在3745时细胞毒性无变化，MTX,VCR 不是化疗药物, 它们在37时无细胞毒性或仅有弱的 抗肿瘤作用, 超过41. 5出现细胞毒性,利多卡因等 ，两性霉素B等。热疗与放疗联合应用生物学机制热疗和放疗对细胞分裂周期各时相细胞的敏 感性不同，射线对M期最敏感，对S 期最不 敏感，而热疗对S期最敏感。热疗能更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧 肿瘤细胞。放射线可致肿瘤细胞DNA损伤，而热疗既能阻 碍DNA 的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后DNA双 链的修复。放疗杀伤氧合好的肿瘤细胞，而热疗杀伤酸性 环境下的乏氧细胞。放疗可减少肿瘤细胞的热 耐受性，提高热疗效果。1234热疗一、热疗的生物学机制二、热疗
9、的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望二、热疗的适应症l1.表浅肿瘤：乳腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤 、颈骨上淋巴结转移癌、头颈部淋巴结转移癌；l2.深部肿瘤：与放化疗联合治疗中晚期肺癌及肺转移癌、肝 癌及肝转移癌、骨癌及骨转移癌、l胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肠癌、盆腔转移癌、腹腔转移癌；l3.腔内肿瘤：宫颈癌、直肠癌、食道癌、前列腺癌；l4.晚期肿瘤顽固性疼痛的止痛治疗；l5.治疗癌性胸水、腹水；l6.预防肿瘤术后复发、转移；l7.妇科、外科、皮肤科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、 附件炎、软组织急、慢性炎症、关节炎、前列腺炎等二、热疗的禁忌症l1
10、 .严重心肺功能不全及带心脏起博器者。 l2 .恶液质。 l3 .高热。 l4 .有出血倾向。 l5 .加热部位有结核灶。 l6 .体内金属异物。l7 .孕妇、经期妇女禁下腹部热疗。 l8 .颅内肿瘤、白血病不适用热疗。l9.眼球、睾丸等部位热疗一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望三、热疗的副作用与注意事项l1、治疗前尽量少喝水，尽可能的排尽尿液，对于残留在尿道口的尿液应 用纸巾擦干，以免造成治疗过程中的不适感。 l2、病人需穿纯棉衣物或者充分暴露治疗部位，除去身上携带的一切金属 及具有磁性的物体，如：手表，皮带，手机，戒指，
11、项链。以免发生烫 伤。 l3、治疗过程中，尽量保持身体位置不变，以免影响治疗效果 l4、治疗过程中，治疗部位有热感是正常的，以治疗者感觉热感最舒服为 佳，热感强疗效相对好，但是及容易烫伤，因此要温度适宜不能强忍。 l5、治疗过程中如出汗是正常现象，应暂停治疗，擦干身体汗液更换被褥 后继续治疗。 l6、个别患者会有1或者浅2烫伤；肥胖的病人（皮下脂肪厚度1.5cm ）可能发生皮下硬硬结。不需特别处理，一至两周后会自行愈合。 l7、治疗过程中由于患者带电，故患者禁摸电极，仪器，其他人也不可直 接接触患者暴露皮肤，触摸处可能会发生烫伤。 热疗一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反
12、应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望四、热疗的方法热疗热疗局部热疗局部热疗体外热疗体外热疗腔内热疗腔内热疗微波加热射频感应射频容性超声波加热组织间热疗组织间热疗热灌注技术热灌注技术全身热疗全身热疗细菌、毒素或某些化合物行肌肉或静脉注射体外循环加温血液石蜡、温水、热空气等的浸浴法体表加热（微波、热辐射、红外辐射舱等）肿瘤热疗几个相关问题l低pH 环境有明显增强高热杀灭癌细胞的作用l实验证明, 温度时间相同, pH 值下降, 则癌细胞接种 成功率明显下降, 说明低pH 环境有明显增强高热杀 灭癌细胞的作用，41-43 作用明显。因为高热后, 肿瘤血流减少, 交换不足, 在缺氧情况下, 无
13、氧糖酵解 增加, 细胞内乳酸增多, 导致酸性环境增强。l热耐受现象l第一次加温后引起细胞对后继加温的抗拒现象, 称为 热耐受。热耐受是加温治疗中普遍存在的生物现象, 但不是细胞固有的特性, 不遗传, 是一种暂时现象,临 床热疗中应该设法避开或减弱肿瘤的热耐受期。热 耐受一般在加热后7 h10 h 出现, 24 h 达到高峰, 36 h 72 h 消退,120 h 144 h 后消失, 因此, 一般 认为,每次热疗间隔时间以3 天7 天为宜。l不适当的加热, 如先持续低温后持续高温, 或先加温 后放疗会产生热耐受;先高温后低温可以加强对癌细 胞的杀伤效应; 先放疗后热疗可以抑制放射所致癌细 胞亚
14、致死损伤和潜在致死损伤的修复。低pH 环境能 显著减弱热耐受。l热疗疗效的评定标准 联合热疗的患者, 往往是不能 手术、单独放疗或化疗较难控制的复发、转移患者, 尽管联合热疗有效, 但按照WHO 评定疗效标准,相当 一部分有效的病变, 尤其是大块性病变, 往往被判为 无效, 因此建议最好推迟到治疗结束3 个月6 个月 再评定,因为坏死、液化的瘤体有一个吸收、消退的 过程。l肿瘤热疗需联合放化疗 尽管单独热疗可以取得一定 疗效, 但效率低, 临床上仍主张与放疗、化疗联合, 可 以提高局部控制率和起增效减毒作用。热疗联合放 疗或热疗联合化疗或热放化疗同步进行, 只要严格按 规程进行操作, 无论是深
15、部热疗或表浅热疗, 不但不 会增加放疗的并发症和化疗毒副作用, 而且在一定程 度上降低了并发症和毒副作用。热疗与放射性肺炎肺癌患者适形放疗后出现双肺放射性肺炎l临床质控至关重要 温度是肿瘤热疗的核心, 没有温 度就没有肿瘤热疗，所以必须进行多点实时测温！ 对热承受的适应程度有明显的个体差异, 需要个别对 待, 适当调整, 耐受性差、温度偏低者, 适当延长加热 时间; 耐受性高, 温度较高者适当缩短加热时间。一 般情况下: 表浅肿瘤、腔道肿瘤为4243/ 30 min 40 min为宜; 深部肿瘤为4041. 5/ 60 min 1 8 0 min , 4 2 4 3 / 40 min 60 min, 4345/ 15 min30 min 为宜。l热疗最好在放疗后40 min 内开始,尽量不要超过1 h 。我院热疗中心热疗中心NRL-002型热疗机NRL-001型热疗机HRL-001型颈部热疗机GRL-001型肢体热疗机WE2102-A型微波热疗机几种局部热疗机全身热疗机热疗一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望五、热疗的临床应用l鼻咽癌腔内热疗l腹部肿瘤的热灌注治疗l宫颈癌的腔内热疗l 热放疗组 放疗组 P值l病例数 90 90l男性 62
