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1、难治性急性白血病中西医诊治北京中医药大学东直门医院 肿瘤血液科 李冬云个人工作学习简历n1981年9月入北京中医药大学中医系中医专业；n1987年7月留校在东直门医院血液内科工作至今 ；n1994年9月1997年7月，北京中医药大学中西 医结合临床专业硕士n1999年8月2000年11月，协和医院血液科进修n2002年9月2005年6月，北京中医药大学中西 医结合临床专业博士n2002年11月2003年8月，日本国东京都医疗社 团疗心会中医诊疗工作重点内容n白血病的定义及特征n诊断难治性白血病的要点n急性白血病治疗的基本方法n中西医治疗的新观念历史的回顾n1845年Bennete 和Virch
2、ow 报告白血病 。n1865年Lissaure用含砷剂的Fowler液治 疗CMLn1932年美国人Forker在北京协和医院建 立血液病实验室。n1948年Farber首次用MTX治疗儿童ALL。n1970年后逐步建立现代白血病学。现代白血病学n实验白血病学及病毒病因学n白血病细胞遗传学n白血病分子生物学（凋亡和多药耐药）n白血病动物实验学（动物模型和细胞系)n白血病病理学n微小残留白血病细胞研究n造血干细胞移植n生物免疫治疗细胞图造血干细胞定向干细胞成熟细胞白血病的定义白血病是一组造血系统的恶性肿瘤。n造血干细胞及祖细胞的恶变，导致某一细胞系 列失去进一步分化成熟的能力，恶性增殖。 n不
3、能分化为成熟和具有正常功能的细胞。n侵润各种组织和器官，造成相应的损害。 贫血，感染，出血，脏器功能损害。病因及发病机理n化学因素：苯，橡胶，烷化剂等。n放射因素：n遗传因素：家族易感，染色体异常，基因变异n微生物因素：HTLV，EBV，HP流行病学n发病率：34/10万人。占肿瘤的5%。n小于10岁者，以ALL为主；2040岁，以AML居多，ALL次之；大于40岁者，以AML和CML为主。n我国以AL最多，AML多于ALL。发病率及死亡率n全世界白血病年发病例数40万人左右， 占各种恶性肿瘤发病率的第六位；n中国年发病人数大约12万人，居中国恶 性肿瘤发病率的第八位。n美国2004年发病1万
4、例，死亡7100例，死 亡率70。如何诊断白血病？n临床表现 一般症状：发热和感染，出血，贫血 特殊表现：白血病细胞侵润体征n实验室检查 血象：WBC，Hb，PLT 骨髓象：形态学和细胞化学 免疫化学： 细胞遗传学：关键在骨髓！n骨髓细胞形态学：增生程度；瑞氏染 色n细胞组织化学：POX；ALP；NSEn免疫化学：抗原，受体，细胞因子， 酶，基因片段等。n突变的抗原：AML1-ETO, BCR-abln过度表达的抗原： PR3,WT1n染色体n电镜急性白血病（AL）n起病急，自然病程少于6个月，骨髓 中原始细胞在30以上（FAB分型） 。n根据细胞形态学可分为急性淋巴细 胞白血病（ALL）和急
5、性髓细胞白血 病AML）。急性淋巴细胞白血病（ALL）n根据细胞形态学和临床预后的不同，将 ALL分为L1，L2，L3三个亚型。L1型：以小淋巴细胞为主。L2型：细胞大小有明显异质性。L3型：大细胞。 n与临床预后关系密切，L1型的预后较L2 型好，L3型难获缓解，预后差。 急性髓性白血病（AML）临床将AML分为7个亚型。 M1：（急性未分化型原始粒细胞白血病）M2：（急性部分分化型原始粒细胞白血病）M3：（急性早幼粒细胞白血病）M4：（急性粒、单核细胞白血病）M5：（急性单核细胞白血病）M6：（急性红白血病）M7：（急性巨核细胞白血病）WHO分型(MICM分型)n细胞形态学(morphol
6、ogy)、n免疫学(immunology)、n细胞遗传学(cytogenetics)、n分子生物学(molecular biology）急性白血病分型nWHO分型：BM原始细胞20；FAB 为30 3大类： 1.急性髓细胞白血病（AML） 2.急性淋巴细胞白血病（ALL） 3.急性白血病系列不明AML：4类19个亚型n有特定细胞遗传学易位的AML：伴有t(8;21)； 伴 有inv(16)；急性早幼粒细胞白血病，伴有t(15;17) 和变异型；伴有11q23(MLL)异常。n伴多系增生异常的AML：既往有MDS；既往无MDS。n治疗相关性AML和MDS：烷化剂相关的；拓扑异构 酶抑制剂相关的。
7、n不能在其它方面分类的AML：AML微分化型； AML 未成熟型；AML成熟型；急性粒单核细胞白血病； 急性单核细胞白血病； 急性红细胞系白血病； 急性巨核细胞白血病；急性嗜碱细胞白血病；急 性全髓系增生伴骨髓纤维化；髓系肉瘤ALL：3类n前体B细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤n前体T细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤nBurkitt淋巴瘤/白血病 （累及PB和BM者为ALL；累及淋巴结和结外 组织皮肤、软组织、骨为淋巴瘤）2-5岁儿童ALL预后好，1岁9岁 预后差急性白血病系列不明n急性未分化白血病（AUL）n急性双系列白血病（两群细胞分别 表达）n急性双表型白血病（两群细胞同时 表达）分
8、化幼稚，预后差免疫表型nB细胞：CD19,CD20,CD22,CD79a；nT细胞：CD1,CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8；n淋巴细胞：TdT+n粒细胞：CD13,CD33,CD11b,CD15,CD117；cMPOn单核细胞：CD14,CD11bn红细胞：CD71n巨核细胞：CD41,CD61（一）发热和感染n约半数以上患者以发热起病，当体温 38.5时常常是由感染引起。感染是AL 最常见的死亡原因之一。在初诊发热的 AML，感染占50%70%。n据国外494例AL1894次发热分析，明确为 感染者占64%，不明原因者35%，非感染 性仅占1%。 AL发生感染的机制n中性粒细
9、胞数量减少和功能缺陷 n免疫缺陷n皮肤粘膜屏障的破坏更有利于病原体的 入侵n院内感染感染以口腔、肺部、肛周常见。皮肤粘膜感染 很少化脓，易形成蜂窝织炎。胃肠道感染常是 脓毒血症的主要来源。泌尿系感染时症状不明 显；感染特点n早期感染为G球菌如粪链球菌、金葡菌或表 葡菌引起；n中期G杆菌感染多见。以硝酸盐阴性、肺炎 和绿脓杆菌为多，占感染死亡的75，尤其 是假单孢菌感染患者常出现典型的坏死性皮 损，死亡率高。结核复发也有报道。n真菌常为终末期感染，也有发生在早期，尸 检发生率占13，以念珠菌及曲菌多见。nAL发生病毒感染时，病情常较凶险。巨细胞 病毒（CMV）常见于AL缓解期。（二）出血 n约1
10、/3以上患者起病时伴出血倾向n在未并发DIC者，出血发生率约67% 75%，死于出血占38%44%。n并发DIC的患者，几乎全部有出血， 其中死于DIC者占20%25%。 出血的机理 n血小板减少：占95%。皮肤瘀点、瘀斑和 齿龈渗血最常见，可有鼻衄和月经过多 。视网膜出血时可引起失明，蛛网膜下 腔出血常引起突然死亡。 n血管壁损伤n凝血障碍n抗凝物质增多 （三）贫血 n约2/3 AL患者在确诊AL时有中度贫 血，某些AL在发病前数月甚至数年 可先出现难治性贫血。 贫血发生的机理nAL的白血病克隆能抑制正常多能造 血干细胞以及红系祖细胞，并使红 系祖细胞对红细胞生成素的反应性 降低n无效性红细
11、胞生成 n溶血 n其它 （四）淋巴结和肝脾肿大 n50ALL诊断时有淋巴结肿大，常见为浅表淋巴结 肿大。n60%80% T-ALL有纵隔淋巴结肿大，但较少引起 气管、颈静脉压迫等症状。在AML中以4及5发 生淋巴结肿大多见。n临床上肝脾肿大以ALL最为显著，少数AML也可有 轻至中度肝脾肿大。巨脾主要见于慢粒急变、毛 细胞白血病及幼淋巴细胞白血病等。 （五）神经系统 n中枢神经系统白血病CNL以蛛网膜及硬脑膜的浸润 最高，其次为脑实质、脉络丛及颅神经，可发生在 活动期或缓解期。约有2%AL初诊时有脑膜白血病， 如未进行CNL预防处理，则70%的ALL、20%40%儿 童及5%成人AML可发生脑
12、膜白血病。n脑脊液检查可见压力增高、细胞数增多，蛋白增多 ，糖降低。可检出白血病细胞。白细胞瘀滞导致小 血管阻塞以及出血性梗塞，类脑血管意外；患者有 头痛、轻瘫，迅速进入昏迷，常致死亡。（六）口腔及皮肤 n白血病细胞浸润口腔粘膜可引起齿龈肿胀或巨 舌白血病性齿龈炎常继发感染、出血、口干燥 症。nAL可首发于皮肤。表现有白血病疹（淡紫色小 丘疹，常发痒）、结节、斑块和溃疡等。皮肤感染多表现为蜂窝织炎，常呈大片状， 迅速发展，最常见于面部，多由G+引起。病毒 性皮炎常发生在化疗中或后，以单纯疱疹及带 状疱疹为多见。绿色瘤和原粒细胞肉瘤可发生 在皮肤和乳腺部位。（七）心脏和呼吸系统 n肺部表现可由感
13、染、浸润及白细胞郁滞等引起 。初诊时占5%，尸检中发现占50%。浸润多位于 血管和小支气管周围，但肺梗塞者罕见。肺门 和纵隔淋巴结肿大发生率分别为27%和36%。ALL可出现渗出性胸膜炎及血性胸水，并可与结 核等并存。高白细胞AL可导致呼吸窘迫综合征 ，病死率高。n心肌及心包浸润，尸检报告可达35%，多见于 ALL；有临床症状者仅5%，可表现为心肌炎、心 律紊乱、心衰，偶有心包炎表现。 （八）骨和关节 n骨痛及胸骨下端压痛常见，尤以ALL多见。 初诊时有骨、关节症状者ALL占11%，AML占 2%。慢粒急变常有显著骨痛。骨痛可由于：白血病细胞影响骨膜； 不明原因的骨梗塞；高尿酸血症致痛风 发作
14、；溶骨性粒细胞肉瘤等造成。骨骼 病变可通过线摄片、骨扫描等检查而诊 断。（九）性腺 n性腺浸润占427%，约25ALL初诊时 即有睾丸白血病。由于对CNL的有效防治 ，使睾丸白血病成为第二个髓外复发的 部位。尤以白细胞明显增高病例以及ALL 更易发生。n病变睾丸可无症状，常呈双侧或单侧弥 漫性肿大，质硬，不透光，可经局部穿 刺或活检证实。卵巢白血病症少见。阴 茎异常勃起偶见于AL患者，可能和海绵 体内白血病细胞栓塞有关。 （十）其它 n25%患者在确诊白血病时胃肠道已有白血 病浸润，但临床表现少见；即使有症状 ，也与浸润程度不相称，表现为腹痛、 腹泻、胃肠道出血、盲肠炎症、肠梗阻 等。n白血病
15、肾脏浸润率可达52%。白血病细胞 可浸润甲状腺、胰腺、下丘脑和垂体后 叶，且可并发糖尿、低血糖或尿崩症等 。低血糖系外周血大量白血病细胞“窃取 “血糖所致。 AL的生化代谢紊乱 n 高尿酸血症 是AL最常见的代谢紊乱。由 于AL细胞的高代谢状态，故尿酸可增高 ，尤其当诱导缓解化疗后，白血病细胞 大量崩解，使血浆尿酸浓度显著增高。 大量尿酸由尿中排泄，可导致严重肾病 ，甚至急性肾功能衰竭。n电解质紊乱 变化多端，无一定规律性。预后因素1.遗传学因素： 低危组：CR率80-90%；5-DFS 50-70% 中危组: 70-80%； 20-40% 高危组： 40-60%； 5-20% 2年龄；（60
16、岁） 3初诊时白细胞数；（5万） 4有无MDS/MPD前驱血液病史； 5是否与治疗相关。急性白血病的治疗概况n儿童优于成人。nALL优于AML。n成人AML CR:6080%。5年DFS:15%n成人ALL CR:8085%。5年DFS:30 40%nAllo-SCT 4年生存率60%nAuto-SCT 4年生存率50%AL治疗策略n目的：缓解并治愈n手段：化疗及综合治疗n原则：规范与个体化n方法：急性白血病治疗联合化疗诱导分化治疗造血干细胞移植免疫治疗基因治疗靶向治疗AL进展1.对初诊患者进行危险度评估和预后分组 ，根据风险程度确立治疗方针和策略； 2.监测微小残留病（MRD），根据监测结果 调整治疗方案； 3.靶向治疗； 4.免疫治疗；包括单抗、疫苗、免疫细胞 治疗等 5.加强和改进支持治疗； 6.多药耐药（MDR）逆转剂的研究和应用。宿主疾病治疗疗效疗效化疗疗效化疗疗效( (个体化个体化
