《免疫学-18 肿瘤免疫(复旦)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫学-18 肿瘤免疫(复旦)（25页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿 瘤 免 疫 一、肿 瘤 抗 原 二、机体的肿瘤免疫效应机制 三、肿瘤的免疫逃逸机制 四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则 研究历史：1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：Steven. Rosenberg. LAK. TIL治疗黑色素瘤等肿瘤1985年：生物治疗肿瘤的提出一、肿一、肿 瘤瘤 抗抗 原原常见肿瘤抗原及其特点种类 型别 举例 可能机制 识别 排斥抗原T细胞、B细胞正常细胞基因黑色素瘤MAGE“沉默基因”激活 ？ ？ 编码的产物 肥大细胞肿瘤抗原P815A“沉默基因”激活 癌胚抗原CEA 再生细胞扩增
2、 弱 克隆性抗原 独特型 克隆扩增 弱 癌基因产物 Her-2/neu 过度表达 + 粘附分子 CD44 剪切突变产物 + 突变细胞基因 癌基因突变产物 Mut,P21ras 点突变 + ？ 编码的产物 抑癌基因突变产物 Mut.P53 点突变 ？ + ？ 内部融合蛋白 Mut.EGFR 内部缺失 ？ + ？嵌和蛋白 bcr-abl 基因易位 + + ？ 病毒基因产物 转化基因产物 SV40T 外源基因表达 + + + 未知基因起源 移植抗原 紫外线或甲基 ？ + + 产物 胆蒽诱发的肿瘤 1、根据肿瘤抗原特异性的分类法 TSA：Tumor specific antigen肿瘤特异性抗原仅在肿
3、瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原TAA：Tumor associated Antigen 肿瘤相关抗原在正常细胞也表达的抗原，在肿瘤细胞上表达存在量的差异或是异位表达。包括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：Tumor rejection Antigen 肿瘤排斥抗原既可以是TSA（称TSRA） ，也可以是TAA（称TARA）特点：表达于肿瘤细胞表面，易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原肿瘤免疫治疗的基础2、根据肿瘤诱发和发生情况的分类法 化学致癌剂：苯、二甲苯芳香族类致基因突变作用
4、物理致癌剂：x-ray、原子核、紫外线、DNA损伤基因突变、染色体断裂病毒： DNA、RNA1) 正常细胞基因编码的肿瘤抗原 2) 突变细胞基因编码的肿瘤抗原 3) 病毒基因编码的肿瘤抗原 1) 正常细胞基因编码的肿瘤抗原(1) “沉默基因”表达的肿瘤抗原：正常细胞不表达，细胞发生恶变时表达的宿主基因。现在正常部位亦有抗原表达。(2) 分化抗原：B、T细胞性白血病，表达量高或表达丢失(3) 胚胎抗原：a-FP分泌性胚胎抗原CEA膜结合性胚胎抗原(4) 克隆性抗原：独特型抗原 B：SmIg 独特型T：TCR独特型2) 突变细胞基因编码的肿瘤抗原点突变：Ras：12，61位点氨基酸最常发生突变P5
5、3抑癌基因：突变致空间构型改变内部缺失 融合基因 编码融合蛋白染色体异位 bcr（22染色体）/ab1（9号染色体） 人白血病3) 病毒基因编码的肿瘤抗原 (1) 动物肿瘤病毒抗原：DNA、RNA致瘤病毒 ，主要见于TAADNA：SV40、T抗原、内源性抗原 MHCI CTL RNA：逆转录病毒（A、B、C、D）(2) 人类肿瘤病毒抗原：DNA病毒：EB、HBV、HPV（人乳头状瘤） RNA病毒：C型人T细胞白血病病毒肿瘤抗原及其主要特点：1. 大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原2. 来源：正常细胞基因、突变基因的产物、病毒基因的产物3. 表达在细胞膜表面具有较强的抗原性，胞内表达则抗
6、原性较弱。4. 共刺激分子的表达及凋亡表达。5. 肿瘤抗原检测对诊疗、预后的参考性。二、二、机体的肿瘤免疫效应机制机体的肿瘤免疫效应机制 1、免疫监视学说 2、体液免疫机制 双重作用：1) APC作用2) 分泌抗体：（1）CDC (2)ADCC （3）抗体的调理作用 （4）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 （5）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失3、细胞免疫机制（主要作用） BMHCII-CD4+： CKs pCTL CTLMHCI-CD8+： 直接杀伤靶细胞 CTL4、NK细胞、K细胞选择性杀伤MHC-I表达低下的肿瘤细胞 抵抗肿瘤转移 4、gdT细胞直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子5、巨噬细胞
7、1) APC2) ADCC或直接杀伤靶细胞3) 产生某些物质（如EGF，TGF-)促肿瘤生长和转移三、三、肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 1、与肿瘤细胞有关的因素： 2、与宿主免疫系统有关的因素： 1、与肿瘤细胞有关的因素： 1) 肿瘤细胞的抗原缺失或抗原调变：抗原决定簇的减少或丢失2) 肿瘤细胞的“漏逸” 3) 瘤细胞本身呈递抗原功能的缺陷：MHC I类分子表达低下4) 瘤细胞导致的免疫抑制：TGF-，前列腺素5) 肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号6) 肿瘤细胞表达FasL,导致T细胞凋亡2、与宿主免疫系统有关的因素： 1) 宿主的抗原呈递功能缺陷：2) 宿主的免疫耐受状态新生期经母乳感
8、染导致特异性耐受3) 宿主体内的免疫促进因素：封闭因子（血清中）4) 宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷免疫抑制：化、放疗 x-ray四、四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则1、肿瘤的免疫诊断 2、肿瘤的免疫治疗 主动免疫治疗、被动免疫治疗1) 肿瘤疫苗：（主动免疫） (1) 瘤细胞的异质化、MHC基因转入(2) 基因转染：IL-2、GM-CSF、B7(3) 编码肿瘤抗原的基因编码插入重组病毒疫苗载体(4) 融合蛋白、基因：Tu-Cks、Tu-DC(5) 抗原化抗体：Ag based AbepitopeAntibodized Antigen 2) ACI (被动免疫治疗 Ad
9、optive cellular Immunotherapy) LAK，TIL，CKs，CTL 3) 免疫毒素： Ag(TAA) Ab偶联毒素、抗癌药物、放射性核素导向治疗 4) 中西医结合 DENDRITIC CELLS AS THERAPEUTIC VACCINES AGAINST CANCER Rosenberg, S. A., Yang, J. C. & Restifo, N. P. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Med. 10, 909915 (2004). 掌握肿瘤抗原的概念 掌握肿瘤免疫逃逸的机制 熟悉机体对肿瘤抗原的免疫应答 了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防
