血脂异常的危险分层与治疗

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1、广州市第一人民医院 李广镰 血脂及血脂异常血脂及血脂异常 血脂异常危险分层血脂异常危险分层 血脂异常的调脂治疗血脂异常的调脂治疗血脂与动脉粥样硬化血脂与动脉粥样硬化19131913年俄国年俄国病理学家尼古拉病理学家尼古拉安尼茨科夫安尼茨科夫( (NicolaiNicolai AnitschkowAnitschkow， 18851964) 18851964) 通过兔高脂饮食模型首次发现动脉粥样硬化是由胆通过兔高脂饮食模型首次发现动脉粥样硬化是由胆 固醇引发。固醇引发。18631863年，德国病理学家年，德国病理学家VirchowVirchow 提出提出“动脉粥样硬化的脂动脉粥样硬化的脂 质浸润学

2、说（质浸润学说（Lipid Infiltration TheoryLipid Infiltration Theory）”“动脉粥样硬化主要是因血浆脂质水平增高所引起动脉粥样硬化主要是因血浆脂质水平增高所引起”19501950年代起，美国的年代起，美国的 Framingham Framingham 研究阐明了冠心病的主要研究阐明了冠心病的主要危险因素包括：危险因素包括：血脂、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病、和不血脂、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病、和不良生活方式，良生活方式，使冠心病的防治征程有的放矢。使冠心病的防治征程有的放矢。其中针对血脂其中针对血脂的干预治疗对降低心血管风险的贡献最大的干预治疗对降

3、低心血管风险的贡献最大动脉粥样硬化动脉粥样硬化- -心脑血管疾病的基础病变心脑血管疾病的基础病变10岁开始30岁开始40岁开始50岁开始20132013年美国年美国AHAAHA指南指出：指南指出： 心脑血管疾病致残致死的患者中，心脑血管疾病致残致死的患者中，75%75%以上为动脉粥样硬化性疾病所致以上为动脉粥样硬化性疾病所致 动脉粥样硬化性心血管疾病动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(ASCVD)已成为一种独立的疾病已成为一种独立的疾病 血脂异常是血脂异常是动脉粥样硬化的重要启动因素动脉粥样硬化的重要启动因素血脂异常血脂异常斑块CVD事件斑块不稳定 和血栓形成氧化炎症内皮功能受损血脂与脂蛋

4、白血脂与脂蛋白胆固醇 磷 脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三 酯ECB-100n血浆中所含脂类的总称n主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等，与 临床密切的主要是甘油三酯和胆固醇n脂质不溶解于血液，为了能够运输，机体将脂质和可溶于血的蛋白 质结合在一起，结合的球状巨分子产物称为脂蛋白脂蛋白的核心是甘油三酯和/或胆固醇酯，外裹磷脂、胆固醇和 蛋白质（载脂蛋白）图示：VLDL的结构载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白血浆脂蛋白的分类（超速离心法）血浆脂蛋白的分类（超速离心法）0.951.0061.021.101.101.202040密度 (g/ml)直径 (nm)VLDLVLDL510IDLCM

5、残粒HDL3HDLHDL2CMCMLDLLDLsLDLVLDL残粒n nHDL-CHDL-C：高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇n n80%80%为为TCTCn nLDL-CLDL-C：低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇n n50%50%为为TCTCn nVLDLVLDL：极低密度脂蛋白胆固醇极低密度脂蛋白胆固醇n n55%55%为为TGTG；20%20%为为TC TC n nIDLIDL：中间密度脂蛋白胆固醇中间密度脂蛋白胆固醇n nTC: TC: 总胆固醇总胆固醇n nTGTG： 甘油三酯甘油三酯n nCECE：胆固醇酯：胆固醇酯n nCMCM：乳糜微粒：乳糜微粒n n90%90%为为

6、TGTG8060LDLLDL转运胆固醇 到肝外组织 细胞HDLHDL将胆固醇从 周围组织转 运到肝脏CMCM将食物中的 TG从小肠转 运到肝脏VLDLVLDL转运内源性 TG到脂肪及 肌肉组织氧化氧化LDL-C(LDL-C(而不是胆固醇而不是胆固醇) ) 是动脉粥样硬化的重要致病因素是动脉粥样硬化的重要致病因素LDLLDLox-LDLox-LDL单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜巨噬细胞的保护性吞噬作用巨噬细胞的保护性吞噬作用内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮下聚集的大量泡沫细胞Peter Libby, Paul M Ridker, Gran K. Hansson. Progress an

7、d challenges in translating the biology of atherosclerosis. NATURE 2011(473):317-25动脉粥样硬化的慢性炎症进程 LDL氧化 LDL巨噬细胞泡沫细胞单核细胞炎症细胞平滑肌细胞2. Grundy SM,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation 2004;110:227-239.LD

8、L冠心病相对风险 (log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变30%(相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl) 1,01,82,63,34,14,9(mg/dl) (mmol/l)LDL-CLDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关与冠心病相对风险呈对数正相关HDL-胆固醇: 抗动脉粥样硬化作用Cockerill GW et al. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-943.抑制粘附分子表达1.促进胆固醇流出

9、2.抑制LDL氧化HDL抑制粘附分子的表达单核细胞粘附 分子细胞因子巨噬细胞HDL促进胆固醇流出血管腔HDL抑制LDL的氧化内皮内膜氧化的LDL泡沫 细胞HDL-CHDL-C：流行病学研究流行病学研究中与中与CVDCVD显著相关显著相关The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000大量流行病学研究 证实：HDL-C每升高 1mg/dL， 心血管病风险降低2 -3%n 68项长期前瞻性研究，N=302,430但但药物干预性研究药物干预性研究中，中， HDL-CHDL-C水平与水平与CVDCVD风险无显著相关性风险无显

10、著相关性调整LDL-C水平后， HDL-C水平与CVD风险 无显著相关性调整HDL-C水平后， LDL-C水平与CVD风险 仍有显著相关性vs. 108项随机对照研究(其中他汀研 究62项)，包括299,310名有心 血管事件风险的受试者；BMJ 2009;338:b92CM可能与AS有关VLDL水平升高是CHD的危险因子IDL一直被认为具有致AS作用LDLLDL是首要的致是首要的致ASAS因子因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL ，具有更强的致AS作用HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白， 是冠心病的保护因子。各种脂蛋白的临床意义：LDL最受关注基本项目总胆固醇 (T

11、C) 甘油三酯 (TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)额外项目载脂蛋白A1 (apoA1) 载脂蛋白B (apoB) 脂蛋白(a) (lipoprotein(a)n 总胆固醇(TC)是各种脂蛋白所含胆固醇的总和n一般情况下，LDL-C与TC平行，但TC水平还受HDL-C水平的影响， 故最好采用LDL-C取代TC评估冠心病风险 高胆固醇血症：血清TC水平升高 高甘油三酯血症：血清TG水平升高 混合型高脂血症：血清TC和TG水平升高 低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平降低 由于血浆脂质异常代谢导致血浆脂质水平或脂质成分 的异常，通常指血浆胆固醇和 (或

12、)TG升高 血脂及血脂异常血脂及血脂异常 血脂异常危险分层血脂异常危险分层 血脂异常的调脂治疗血脂异常的调脂治疗NCEP ATP IIINCEP ATP III(2004 (2004年最新修订年最新修订) )中国人血脂异常防治指南(2007年最新修订)中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南(2007(2007年最新修订年最新修订) )2011 ESC/EAS2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南血脂异常管理指南 强调血脂异常的危险分层强调血脂异常的危险分层 强调强调LDL-CLDL-C的治疗目标值的治疗目标值- -达标达标22.622.615.9/13.215.9/13.27.9

13、7.92.82.8安慰剂组心肌梗安慰剂组心肌梗死率死率/100/5/100/5年年WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622他汀类重要临床试验他汀类重要临床试验CARECARE n=4,159n=4,159 TC 5.4 mmol/lTC 5.4 mmol/lLIPIDLIPID n=9,014n=9,

14、014 TC 5.6 mmol/lTC 5.6 mmol/lWOSWOS n=6,595 TC 7.0 mmol/ln=6,595 TC 7.0 mmol/l4S4S n=4,444n=4,444 TC 6.8 mmol/lTC 6.8 mmol/l冠心病冠心病 + + 胆固醇高胆固醇高冠心病冠心病+ + 胆固醇胆固醇 不高不高无冠心病无冠心病 胆固醇高胆固醇高TexCAPSTexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/ln=6,605 TC 5.7 mmol/l无冠心病胆固醇不高34%34%24%24%32%32%31%31%37%37%积极 vs. 常规他汀 vs. 对照所有研究

15、4. Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.Lancet.2010 Nov 13;376(9753):1670-81. 最新最新CTT(2010)CTT(2010)汇总分析：汇总分析： 他汀的心血管获益与基线他汀的心血管获益与基线LDL-CLDL-C水平无

16、关水平无关CTT荟萃分析：纳入至少1000名受试者参与、疗程至少2年的26项随机对照研究，包括强化他汀治疗vs 非强化治疗的研究（5项研究，39612名受试者，平均随访5.1年）及他汀治疗vs对照治疗的研究（21项 研究，129526名受试者，随访4.8年）即使基线LDL-C20%)160 （mg/dL）LDL-C190 （mg/dL）LDL-C130 （mg/dL）LDL-C 160 （mg/dL）LDL-C 100 （mg/dL）LDL-C 100 （mg/dL）LDL-C80 （mg/dL）LDL-C 80 （mg/dL）LDL-C10% 10% 高危 单项单项 危险险因素显显著升高(如血脂异常和重度高血压压) 5%SCORE评评分10%50%I/A高危单单个危险险因素显显著升高、 5%SCORE100mg/dl, LDL=30%为达